每一名脑转移瘤患者都是独一无二的，没有“一招鲜、吃遍天”的方案。只有神经外科医生、放疗科医生、肿瘤内科医生以及患者、家属之间进行通力合作，才能制定出患者的最佳治疗方案。随着全身系统治疗、神经外科手术技术和放射治疗的进一步进展，脑转移瘤患者将拥有更多的治疗选择，从而获得更长的生存时间和更好的生活质量。

Review of Current Principles of the Diagnosis and Management of Brain Metastases. Frontiers in Oncology, 2022.05（doi: 10.3389/fonc.2022.857622）。

本文摘译自2022年5月发表在《Frontiers in Oncology》的综述，全文链接如下：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.857622/full

脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，发病率远高于原发性颅内肿瘤。随着癌症总体生存率的提高，脑转移瘤的检出率、发病率也在增加。

脑转移瘤的诊断包括临床检查和磁共振成像。根据患者的全身状态、神经系统受累的症状和全身其他系统的肿瘤转移情况，治疗方案包括手术、放疗和全身药物治疗的组合。上述领域的进展极大的改善了脑转移瘤的疗效，使患者获得更好的生存质量与更长的生存时间。

随着患者认识、影像学和术中监测的改善，目前手术的患者较前明显增多，也有强有力的证据支持在几乎所有患者的治疗中使用全脑放疗和立体定向放疗（伽马刀）。最后，虽然全身系统性药物治疗在既往收效甚微，但现代药物的进展尤其是免疫治疗已带来了新的希望。其他正在研究中的疗法还包括新辅助放疗和激光间质热疗法等。本文就脑转移瘤的流行病学、病理学、诊断和治疗以及相应的支持证据进行综述。

引言：

脑转移瘤的发病率很难量化，但据估计，在美国，脑转移瘤的发病率每年高达10万例，并且由于辅助检查设施的改进、癌症生存率的提高以及整个人口预期寿命的总体增加而继续增加。转移瘤是迄今为止最常见的脑肿瘤，占所有颅内肿瘤的一半以上，超过恶性和良性原发性脑肿瘤的总和。

流行病学：

最常见的脑转移瘤的来源是肺癌，占所有患者的一半以上；其他常见的原发灶包括乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌。这些统计数据很大程度上反映了原发性癌症的相对发病率，但前列腺癌除外，尽管前列腺癌是影响美国男性最常见的恶性肿瘤，但很少转移到大脑。

黑色素瘤是转移到大脑的比例最高的原发性恶性肿瘤，高达60%。虽然发病年龄因原发病理而异，但大多数脑转移瘤发生在60岁至80岁之间。

在诊断时，根据影像学和病理研究，许多高达85%的患者被发现有多个颅内转移瘤;黑色素瘤也是最可能产生多发性病变的主要病理。

随着癌症全身治疗效果的提高，脑转移瘤的发生率也在增加。例如，曲妥珠单抗的出现显著提高了人类表皮生长因子受体2 (HER2)阳性乳腺癌的生存率，导致患者脑转移瘤的发生率增加，因为他们在系统性疾病中寿命较长。在结直肠癌中也观察到类似的现象：即系统治疗的进步，使肿瘤患者的中位生存期提高了近4倍，因此迟发性脑转移瘤的发生率也随之增加。

因此，脑转移瘤既是最常见的脑肿瘤，也是系统性癌症日益常见的继发性并发症，因此值得越来越多的临床关注。

病理：

脑转移瘤与其他器官的转移瘤一样，具有其产生的原发病理的组织学外观。它们最常见的传播途径是通过血行播散到脑灰质和脑白质的交界处，那里的微血管解剖改变导致肿瘤细胞被困住导致微栓塞。与原发性神经胶质瘤相比，转移性肿瘤更容易引起局部移位和压迫脑组织，而非弥漫性浸润。在某些情况下，它们可能具有浸润特征，但通常局限于肿瘤包膜的5mm以内。

80 – 85%的脑转移瘤位于大脑，10 – 15%的位于小脑，小于5%的位于脑干。

诊断：

脑转移瘤最常见的与任何颅内肿块有关的体征和症状，包括头痛、恶心、呕吐、局灶性神经功能障碍、癫痫发作，以及严重的患者伴有意识障碍。有快速采集头颅影像的指证。在急性情况下，计算机断层扫描(CT)成像通常可以更快地获得，并可能显示存在的肿块病变，脑水肿的程度和肿块对脑实质的影响，以及存在的肿瘤相关出血。然而，磁共振成像(MRI)是评价脑转移瘤的金标准的诊断成像方式。转移瘤通常在T1显像上表现为增强，由于病灶内坏死，其内部信号不规则。与其他颅内肿瘤一样，转移经常引起局部血管源性水肿，在T2加权序列上表现为高信号，并涉及白质束的边界（ respects the borders of white matter tracts）。

对于已知有中枢神经系统外的原发肿瘤，且有症状性颅内病变的患者，这些影像学发现高度提示脑转移瘤诊断；然而，在没有肿瘤病史的患者中，单个颅内肿块不一定是转移性病变，而更可能是原发性脑肿瘤。存在多发性病变，特别是当累及到颅内多个区域时，诊断转移瘤的可能性大增。

随着生存期的提高，肿瘤系统治疗的进步和影像学检查的日益普及，一些脑转移瘤是在偶然的影像学检查中被意外诊断的。对于没有神经系统症状的全身性癌症患者，通常不需要进行常规的脑部影像学检查。

治疗：

脑转移瘤的治疗方式包括手术、放疗和全身治疗。所有这些领域的最新进展都提高了脑转移瘤患者的生存率。治疗方式的选择取决于转移瘤的大小和位置、颅内和颅外疾病的程度以及患者的表现状态。

针对转移瘤的症状，初始治疗包括使用地塞米松等激素来减轻可导致局灶性神经功能障碍和脑水肿。对于没有癫痫发作史的患者，不需要预防性使用抗癫痫药物。对于精神状态改变或生命体征异常的患者，应优先评估气道安全和血流动力学稳定性。

全身系统性药物治疗

从历史上看，全身应用细胞毒性化疗对脑/脊髓转移癌一直无效，这一方面是因为药物难以通过血脑屏障，另一方面是因为脑转移瘤患者通常处于晚期，对药物已经耐药。然而，现代小分子抗肿瘤药物，如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、免疫治疗性单克隆抗体制剂，如PD-1和CTLA-4抑制剂，已经显著改变了许多癌症的治疗模式，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌，这些都是最常见的转移到大脑的恶性肿瘤。此外，系统性恶性肿瘤的分子和遗传亚型也能在进行靶向治疗时提高精度，提高脑转移瘤对治疗有效性。

免疫治疗已经彻底改变了某些癌症的治疗方式。对某些脑转移瘤患者而言，不用手术或放疗，仅单纯使用免疫治疗已经成为可能。在黑色素瘤合并无症状脑转移瘤的患者中，单独联合免疫治疗的3年无进展生存率为54%，总体生存率为72%，不需要放疗或手术。同样，HER-2阳性乳腺癌患者和新诊断的无症状颅内转移的患者也可以接受靶向联合免疫治疗或TKI作为放疗的替代治疗。在ALK突变的非小细胞肺癌患者中，各种以ALK为靶点的TKI被认为是一线治疗方法，并被FDA批准用于无症状和有症状的脑转移瘤（只要无严重的占位压迫效应），甚至可能作为二线药物用于初始TKI治疗中颅内疾病进展的患者。

对转移性颅内疾病患者，通过进行全身系统治疗，避免放疗或手术，是现代医学肿瘤学的一项重大成就。然而，它在处理体积较大，容易造成急性神经损害风险的病变时则显得无能为力，此时就需要神经外科医生的介入。

手术：

随着时间的推移，手术在脑转移瘤管理中的作用越来越大，现在被认为是选定患者的标准医疗。切除转移性病变可立即缓解该病变引起的肿块效应，其改善症状的速度远远快于对同一病变进行放疗。此外，切除肿瘤可以在短期内减少脑水肿对高剂量类固醇的需求，这可能会减少类固醇相关的副作用。

手术也提供了一个明确的组织学诊断的机会，这是单独放疗或全身治疗所不能做到的。虽然大多数肿瘤患者的孤立性脑瘤是已知原发灶转移而来，但在少数患者中，肿瘤是原发脑瘤、第二种系统性恶性肿瘤的转移，甚至是非肿瘤性病变(in a minority of cases the tumor is a primary brain tumor, metastasis of a second systemic malignancy, or even a non-neoplastic lesion)。这些患者的组织病理学诊断可能提示进一步治疗，尽管仅通过手术活检和诊断确认很少有必要。

单发脑转移瘤且术前一般表现状态良好的患者，一般根据Karnofsky表现状态量表(KPS)>70，可以选择手术来获得转移性疾病的局部控制。来自随机对照试验的证据表明，当患者的选择不是基于表现状态和全身性疾病负荷时，手术并不比放疗更为有利。选择切除的患者需要考虑年龄、KPS和全身性疾病的程度。在一项里程碑式的分析中，通过递归划分分析(RPA)对这些因素进行了评估，该分析为患者选择确立了RPA类别，表明年龄在65岁以下、KPS至少为70岁、原发疾病得到控制且无其他转移部位的RPA 1类患者最有可能从手术中获益。正如在疾病特异性队列研究和所有寡转移性疾病患者的研究中那样，在肿瘤大小>62.5px的适当选择的患者中，在总体生存和局部控制方面，切除术优于单独全脑放疗（resection carries a benefit in overall survival and local control over whole-brain radiation alone ）。应考虑将切除术作为直径>75px的转移病灶局部控制的一线手段，因为这种大小的病变对无论采用何种方式的放射治疗的应答反应较低。

在决定是否进行手术时，必须考虑到患者发生神经功能障碍的可能性。随着现代显微外科技术和技术，包括无框架立体定向导航、术中超声和术中神经监测(包括清醒和睡眠绘图和刺激)，解剖可切除病变的手术并发症发生率很低。然而，并不是所有的转移性病灶都能接受手术治疗。位于深部核团和白质束的肿瘤，包括脑干、丘脑和基底节区，由于发病风险，通常不被认为是可切除的。在癌症患者中，避免术后神经功能障碍是最重要的，因为功能受损的患者可能无法得到进一步的疾病定向治疗。

手术技术也被证明会影响结果。多项研究表明，整体切除在肿瘤获益和围手术期发病率方面优于碎片切除。与碎片切除甚至立体定向放射外科治疗(SRS)相比，整体切除已被证明可以降低幕上和幕下转移的软脑膜播散风险，同时也与辅助放疗前较低的局部复发风险相关。一项基于手术技术评估术后并发症的回顾性研究发现，整体切除的并发症发生率低于碎片切除。

放射治疗和全身治疗的进步扩大了手术在多发性脑转移瘤患者中的作用，并为有症状的脑转移患者的手术创造了新的指征:切除以减少类固醇依赖。由于地塞米松会干扰某些类型的现代免疫治疗的作用机制，去除脑水肿灶可以促进类固醇的快速洗脱，并能让患者使用这些高效药物恢复全身治疗（Since dexamethasone interferes with the mechanism of action of certain types of modern immunotherapy, removing the edematous focus can facilitate rapid weaning of steroids and allow patients to resume systemic treatment with these highly effective agents. ）。在这些情况下，切除高度水肿的病变，即使小于50px和/或有许多颅内转移的患者，放疗是首选的治疗方式，可能提供全身肿瘤获益。

在现代神经外科实践中，开颅手术切除并不是脑转移瘤手术治疗的唯一选择。激光间质热疗(LITT)是一种相对于开颅手术创伤较小的手术方法，通过磁共振引导对组织进行热消融。虽然消融不能立即解决需要手术切除的病灶的肿块占位效应，但研究表明，它可以有效地实现局部控制以前照射过的脑转移瘤复发和减少对类固醇的需求。此外，LITT可以被认为是一种手术替代开颅术，用于局部控制由于神经病变风险而在解剖学上无法切除的病变。对于放疗后进展为复发或放射性坏死的晚期疾病和转移患者，LITT已被证明可以防止KPS恶化，减少类固醇需求，并在术后12周内保持生活质量和认知功能。因此，对于不能耐受开颅手术的晚期患者，或者由于全身性疾病负担和预期寿命有限而不能从开颅手术中获益的患者，LITT可能是一种越来越合适的姑息治疗选择。然而，它的可用性受限于操作人员的专业知识和先进的激光和术中热敏MR技术(, its availability is limited by operator expertise and availability of advanced laser and intraoperative thermosensitive MR technology)。

放射治疗

放射治疗是颅内转移的主要治疗手段，以达到局部控制和防止生长和复发。现代实践中使用的几种放射治疗方式，既有单独的，也有结合手术的。主要的治疗方式是全脑放疗(WBRT)，立体定向放射外科(SRS)，以及新近出现的近距放射治疗（brachytherapy）。

全脑放疗用于治疗颅内转移瘤已有近70年的历史。这种方法的优点包括治疗整个大脑，为所有转移部位提供治疗，包括影像学上可能无法识别的微观沉积物（including microscopic deposits potentially not identifiable on imaging.）。因此，预防性WBRT被提供给许多小细胞肺癌患者，其特点是在临床过程早期转移到大脑;多项研究支持这一指征，即使在没有临床或影像学证据的颅内疾病的患者中也是如此。此外，对于放射外科中可能不耐受安装立体定向头架的患者，这是最简单的方式。

然而，WBRT在本质上是不精确的，它同时针对恶性脑组织和正常脑组织。这导致了有害的神经副作用的较高风险，包括长期的记忆和认知缺陷，以及短期的头痛、恶心和呕吐。大多数接受WBRT的患者应开美金刚胺来减轻神经系统副作用。此外，对于转移未累及海马体的患者，回避保留海马的WBRT比传统WBRT提供了更好的认知结果。

由于存在迟发性神经损伤的可能性，WBRT最适合于预期寿命相对较短的患者，这与WBRT适用于颅内多发病变的患者相吻合。神经损伤与较高的分割剂量有关;因此，以较小的剂量，更多次分割的范式已被证明是更好的(a paradigm of smaller doses in more fractions has been shown to be superior)。标准方案可能包括10或15次分割30Gy;改变剂量和分割不会改善生存率或局部控制，这已通过多个随机对照试验得到证实。

在许多具有广泛颅内疾病负荷的患者中，尽管采用WBRT治疗，预后仍较差。因此，对于部分患者，尤其是那些表现较差的患者，类固醇对症治疗和支持性护理也是一种选择;一项随机对照试验表明，在非小细胞肺癌患者的总体生存和生活质量方面，最佳支持治疗并不逊于最佳WBRT支持治疗。

WBRT也可用于辅助治疗，以防止术后局部复发和进一步的远处转移。辅助性WBRT已被证明可将局部复发和远处转移的风险降低一半以上，但不影响该人群的总体生存率或功能独立性。

立体定向放射外科治疗(SRS)已成为许多脑转移瘤患者对WBRT的一种有利的替代方案。SRS向高度准直的放射源的交叉点的离散位置提供辐射，在交叉点产生高剂量，并使所提供的剂量迅速下降，远离靶区（SRS delivers radiation to discrete sites at the intersection of highly collimated sources, resulting in high doses at the site of intersection with rapid falloff in the delivered dose away from the target）。因此，它具有有效治疗离散病灶的优点，而不会产生与WBRT相关的有害脱靶效应（without the harmful off-target effects associated with WBRT），但在治疗许多病灶时效果较差。然而，基于直线加速器的立体定向放射治疗最近已成为分割剂量靶向治疗多发脑转移瘤的一种选择。

SRS是寡转移性疾病和没有严重危及生命的表现的病灶最大直径<75px患者，特别是当位于重要功能区域或手术切除可能导致神经功能障碍时的首选一线治疗。目前的指南建议，如果肿瘤总体积<7cc，应先期采用SRS治疗，而不是WBRT。虽然有一些证据表明，SRS加WBRT可改善寡转移性疾病的颅内疾病控制，但最近的随机试验表明，与单独SRS相比，SRS加WBRT在总体生存期方面没有优势，并与较高的神经认知发病率相关。

SRS也被确立为外科转移性疾病患者辅助放疗的主要手段。目前的神经外科指南建议在孤立性转移灶切除术后考虑SRS治疗，其基础研究表明，与辅助WBRT相比，SRS能有效控制局部，降低发病率。

最近的另一项随机试验表明，在切除多达3个转移灶的患者中，辅助SRS可显著降低局部复发率，这表明，即使对于切除多个病灶的患者，SRS治疗可能是WBRT的有效替代方案。最近，研究人员探索了新辅助SRS治疗在治疗寡转移性疾病中的作用。虽然到目前为止还没有临床试验评估SRS治疗在新辅助治疗中的疗效，但一项前瞻性/回顾性联合研究表明，SRS治疗是安全的，不会增加放射性坏死或软脑膜疾病传播的风险;进一步的研究正在进行中。

近距放射治疗是治疗脑转移瘤的第三种放射疗法。从概念上讲，手术切除时将放射源物质植入肿瘤腔的做法可以追溯到20世纪30年代和神经外科手术的早期阶段，但由于留置放射性同位素对患者和旁观者都有全身毒性的危险，这一做法一直受到限制。然而，生物可吸收材料科学的最新进展和125I，尤其是131Cs的使用，提供了在安全的生物可降解给药系统中，向疾病部位提供高剂量放射治疗的可能性，而脱靶效应有限。早期试验已经在有限的应用中证明了安全性和有效性。

小结：

脑转移瘤是许多最常见的系统性恶性肿瘤的常见并发症。在过去一代人中（ver the last generation,），系统肿瘤学医学、外科技巧和技术以及放射治疗的显著进步导致了脑转移瘤发生率的显著增加，这是由于癌症总体生存率的提高，以及神经外科医生、放射肿瘤科医生和内科肿瘤科医生在其管理方面的可选方案的显著改善。

脑转移瘤治疗的未来进展可能会出现在基因组学、放射影像组学和人工智能等前沿领域。基础科学和转化研究已经确定了在动物模型中驱动脑转移瘤表达的突变和表观遗传因素，这可能为未来的靶向治疗提供了一种选择。随着影像技术的不断发展，脑转移瘤的放射影像学特征正被评估为其非侵袭性生物标志物，可以指导预后和治疗。相比基于共识的指南，机器学习可以进一步结合放射影像学、基因组学和个别患者的临床特征，提供更精确和个性化的诊断和治疗选择。

转移性癌症的本质使得每个脑转移瘤患者都是独一无二的，因此没有一种治疗模式适合于每个这样的患者。对于转移性疾病和良好的功能状态的患者，最有利的手术切除与辅助立体定向放射外科治疗和药物治疗。广泛转移性疾病的患者仍然受益于姑息性全脑放疗，以达到最大的局部控制和防止神经恶化。对于疾病负荷介于这两个极端之间的患者，可以采用各种不同的治疗方式，并有不同程度的支持证据。最终，神经外科医生、放射肿瘤科医生、内科肿瘤科医生、以及与患者之间的合作，才能制定出患者的最佳治疗方案。随着系统治疗、神经外科技术和放射治疗的进一步发作，将有更多的选择来治疗涉及大脑的转移性癌症患者。

《Neuro-Oncology》杂志. 2022年10月3日发表[24(10):1613-1646.]美国、瑞士、意大利的Ayal A Aizer  , Nayan Lamba , Manmeet S Ahluwalia ,等二十四位专家联合撰写的《脑转移瘤:神经肿瘤学会(SNO)对当前管理和未来方向的共识综述Brain metastases: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on current management and future directions》（doi: 10.1093/neuonc/noac118.）。

放疗

放射治疗是脑转移瘤患者治疗的历史支柱，考虑到许多系统治疗的颅内疗效有限。体外射线包括两种主要的治疗形式:(1)WBRT伴或不伴回避海马(2)立体定向照射。非立体定向部分脑部照射应用较少，将不作综述。

全脑放疗

从历史上看，WBRT是多灶性颅内疾病患者的主要治疗方式。CT/MRI以前时代的一项较早的小型随机研究表明，WBRT比单独类固醇有4周的生存优势。随后在20世纪90年代的开创性工作确立了辅助WBRT在单个切除脑转移瘤患者中的作用，表明与单纯手术切除相比，手术切除加辅助WBRT在颅内复发率和神经系统死亡方面有显著改善。虽然WBRT对可见和显微镜下的颅内疾病都有效，但它具有显著的短期和长期毒性，包括短期内的疲劳、厌食、口干、恶心和脱发，以及长期的认知功能障碍、平衡问题和听力损失。值得注意的是，如QUARTZ研究显示，颅内治疗影响预后的可能性降低，对于颅外疾病负荷严重且全身选择有限的患者，WBRT应谨慎使用。

有多种策略可以减轻WBRT对神经认知的影响。在RTOG 0614中，在接受WBRT的患者中，对N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚(使用24周，包括4周的增量期)与安慰剂进行了随机试验评估，在24周的延迟回忆中有保存的趋势(主要终点)，并且在接受美金刚的患者中，任何认知下降的测量时间都明显较长。因此，美金刚对于接受WBRT的患者是一种有用的辅助疗法。观察到WBRT辐射诱导认知毒性的潜在驱动因素，特别是记忆丧失，是海马齿状回亚颗粒区神经干细胞的剂量沉积，带来回避海马的WBRT (HA-WBRT)的发展，图9. NRG CC001显示，与传统WBRT和美金刚相比，HA-WBRT和美金刚的认知失败率较低，建立HA-WBRT和美金刚作为大多数在(5mm)海马或软脑膜疾病无脑转移瘤的患者的标准。值得注意的是，在HA-WBRT组和传统WBRT组中，分别有11例和16例海马区附近的复发，消除了对海马回避会大幅增加海马周复发的担忧。

图9.脑转移瘤患者保留海马的全脑放疗。左、右海马体分别为蓝色和粉色。顶部和底部面板分别显示了定位磁共振成像和计算机断层扫描。基于剂量的红色、橙色、黄色和绿色阴影分别描绘了33 Gy、30 Gy、27 Gy和16 Gy等剂量线。

立体定向放射治疗

立体定向放射治疗可以是高适形、高剂量的单次治疗(立体定向放射外科[SRS]，一般为18 – 24 Gy)，也可以是多次、中等剂量的治疗(立体定向放射治疗[SRT]，通常为20 Gy，2次分割；24 – 27 Gy，3次分割；或25 – 40 Gy，5次分割，也称为分割SRS)，而计划靶体积(不确定性的边缘扩展)为0-2 mm。用于描述这种治疗的命名法在文献中有所不同;我们将使用上面提到的术语/缩写，以保持整个稿件的一致性。在有14个转移瘤的患者中进行了单独SRS与SRS + WBRT的随机研究(表5)，共同表明单独SRS的颅内失效(局部和未受累的脑部)较高，但WBRT没有总体生存获益。基于这些结果，单独立体定向放疗作为初始治疗，密切MRI监测，挽救性SRS/SRT治疗有限的远端颅内失效，推迟WBRT治疗广泛的颅内复发，已被广泛应用于局限性颅内转移瘤患者。

表5评价局部治疗与/涉及全脑放疗联合单纯局部治疗脑转移瘤的随机试验。

立体定向放疗>4个的脑转移瘤患者

与WBRT相比，SRS/SRT相关的认知丧失率较低，且生存期没有下降，这引起了人们对探索立体定向治疗脑转移瘤患者的兴趣。一项大规模、多中心的SRS治疗脑转移瘤患者的观察经验表明，在接受SRS治疗的患者中，有24个病灶与5-10个病灶的结果相对比较，尽管作者指出，入选的脑转移瘤患者少于预期的5- 10个病灶，这增加了选择偏倚的可能性。目前有多项III期研究正在进行中，比较HA-WBRT与SRS治疗>4个脑转移瘤患者(NCT03075072;NCT04277403;NCT03550391)，所有这些都有可能显著影响医疗。

最近有关免疫检查点抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的数据表明，在特定亚人群中颅内反应率相对较高，这往往导致在某些亚人群中延迟SRS/SRT的方法。这种方法的广泛理由源于这样一种争论，即SRS/SRT可能不能提高病变患者的生存率，但总是可以用作挽救性治疗。这在某些子集中可能是合理的，但缺乏支持这一实践的前瞻性随机数据。

辅助立体定向放疗脑转移瘤切除术患者

在切除脑转移瘤的患者中，过去的医疗标准是使用辅助WBRT，但现在随机数据支持使用SRS/SRT，理想情况是在手术后4周内，对数目有限的额外脑转移瘤患者使用。然而，在前瞻性/随机研究中，手术加立体定向放疗后1年的瘤腔复发率仍然很高，从28%到40%不等；相比之下，辅助WBRT的瘤腔复发率明显较低。这凸显需要大幅度改进立体定向方法/技术。在这方面，正在进行的一项随机试验(NCT04114981)中将瘤腔SRS与瘤腔SRT进行比较。此外，轮廓勾画指南可以改善靶区的勾画。值得注意的是，在接受辅助SRS/SRT治疗的患者中，可能发生很大比例的软脑膜复发，这对患者的致病率/死亡率有影响。考虑到典型的大的相关体积，大幅度扩张，靶区与正常大脑交错（given the typically large associated volumes, generous expansions, and interdigitation of the target with normal brain），术后SRS/SRT也与相对较高的坏死率相关。因此，多项前瞻性试验正在评估术前立体定向放疗在脑转移瘤切除术前的作用(NCT03741673, NCT04422639, NCT04474925, NCT03750227)，目的是降低复发率、软脑膜播散率和坏死率。

立体定向放射治疗小细胞肺癌患者

从历史上看，考虑到广泛的微转移性颅内疾病，WBRT一直是SCLC伴脑转移患者的主要治疗方法。SCLC患者已被排除在几乎所有忽略WBRT的前瞻性评估之外。然而，SCLC中基于SRS/ SRT的结果似乎令人鼓舞。因此，正在进行的前瞻性试验(NCT03391362, NCT04516070, NRG CC009)正在评估立体定向治疗在SCLC和颅内疾病负荷有限的患者中的可行性。SCLC患者脑转移瘤的治疗模式可能会随着正在进行的试验的结果而继续发展。

与立体定向放射治疗相关的毒性

考虑到SRS/SRT固有的有限辐射野/体积，相对于WBRT, SRS/SRT继发的急性副作用在性质上往往较温和。然而，使用较高的生物剂量的辐射可导致治疗后炎症变化和其他罕见的影响，以及长期的放射副作用，包括放射性坏死。放射性坏死通常在治疗后3个月至3年发生，包括SRS/SRT部位附近的炎症或损伤。考虑到不同机构SRS/SRT传输模式的差异和不一致的诊断标准，报道的SRS/SRT后放射性坏死的发生率差异很大，在各种回顾性系列中从5%到35%不等；广泛的范围可能反映放射性坏死定义的不一致，一些研究人员将放射性坏死与较短暂的、基于成像的放射副反应相结合。放射性坏死的预测因素包括接受剂量较大的脑体积(V10/V12)、先前的脑放疗、同时使用包括免疫治疗在内的全身治疗、肿瘤组织学和固有的放射敏感性。就位置而言，脑干、丘脑和视觉表现出最大的放射影像学症状转换风险放射坏死的诊断和管理分别在影像学和神经肿瘤学部分进行了回顾。

在全脑放疗还是立体定向放疗之间作决定

从历史上看，大多数脑转移瘤患者接受WBRT；先期SRS/SRT治疗目前已成为主要的前期策略，特别是对于局限性颅内疾病患者。这种转变的动机是与WBRT相关的认知功能障碍，如前瞻性临床试验中的敏感神经认知测试电池所测量的那样。其他因素也可能影响进行SRS/SRT与HA-WBRT/WBRT的决定。对于有有效治疗选择的广泛颅外疾病患者，SRS/SRT可以更快速地过渡到全身治疗。老年患者使用WBRT/HA-WBRT可能会经历更大的认知衰退，这可能支持该患者组的立体定向治疗。所谓的放射抵抗性肿瘤(如黑色素瘤)患者可能受益于SRS/SRT，因为每次治疗提供的高剂量辐射会导致较大的细胞杀伤。相反，对于因大量脑转移瘤而导致颅内疾病负荷显著的患者(例如，根据已发表的随机数据，有4个肿瘤，但特别是10 – 20个肿瘤)，以及脑转移速度较高的患者(BMV，即SRS/SRT后随着时间推移出现的新脑转移瘤的累积数目)，WBRT/HA-WBRT仍然是更标准的，部分原因是SRS治疗的随机数据有限。在进一步的前瞻性试验(如NCT03075072和NCT03550391)发表之前，SRS/SRT与WBRT的选择可能取决于上述因素以及细致的患者-提供者间的讨论。

近距离放射疗法

近距离放射治疗包括术中在切除瘤床内放置放射性同位素，允许高剂量放射的高度适形输送。虽然近距离放射治疗在脑转移瘤患者中不常用，但它对一些多发性(局部)复发肿瘤患者是一种有效的挽救性治疗。最近对23项评价近距离放疗治疗脑转移瘤的研究的回顾表明，尽管大多数研究的随访时间为12个月，但大多数研究的局部控制率为80 – 100%。尽管局部控制率很有希望，但近距离治疗脑转移的应用一直有限，主要是因为与外照射技术相比，它是资源密集型的，更受专业知识的影响。此外，在残留胶质母细胞瘤近距离放疗试验中观察到的对放射性坏死的担忧，已减弱了治疗热情。更明确地评估近距离放疗在切除脑转移瘤治疗中的作用的随机研究正在进行中(NCT04690348)。

全身系统性治疗

全身系统治疗的不断发展已经显著改变了脑转移瘤的管理。从历史上看，中枢神经系统中系统药物的有限活性有效地要求对几乎所有患者进行局部脑定向治疗。然而，对于许多颅外恶性肿瘤，目前存在越来越有效的全身药物。此外，与肿瘤细胞浸润表层（underlying）大脑的胶质瘤不同，脑转移瘤倾向于形成离散的肿瘤肿块，并有可能破坏血脑屏障，从而允许一些全身药物渗透到肿瘤微环境中，即使穿透完整的血脑屏障的可能性很小。因此，对于一些未经治疗的、无症状的或症状轻微的脑转移瘤患者，或尽管进行了局部治疗但仍有进展性脑转移瘤的患者，单独进行全身治疗，并密切监测颅内，可能是合理的。在这里，我们回顾了颅外原发肿瘤的全身治疗考虑因素，即NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤，这些原发肿瘤有颅内扩散的倾向，但也有潜在可行的全身选择。当相关时，将讨论系统治疗和局部脑定向治疗的整合。

非小细胞肺癌

越来越多的非小细胞肺癌(NSCLC)，特别是腺癌，患者脑转移瘤的系统管理取决于是否存在靶向突变或基因重排，因为目前许多小分子靶向药物实现了一定程度的颅内穿透(表6)。在美国，大约33-45%的肺腺癌存在这种基因改变，在非吸烟者中比例甚至更高。应该注意的是，即使在缺乏靶向遗传改变的情况下，抗PD1药物，特别是PD-L1阳性或具有其他免疫原性生物标志物的患者，或培美曲塞(在腺癌患者中)，尽管反应的大小和持续时间有限，可使一些患者颅内疾病得到控制。值得注意的是，干预研究规定在使用新型全身药物之前进行局部、脑定向治疗，这使得颅内疗效的估计难以确定。

表6非小细胞肺癌的发病率和可靶向改变的潜在可行的全身选择。

大多数EGFR改变的患者存在外显子19缺失或外显子21 L858R替换，这约占EGFR突变NSCLC突变的90%；这些患者对EGFR靶向TKIs敏感。不常见的EGFR突变患者也可能对已许可的第1代第3代EGFR TKIs有反应；然而，大多数外显子20插入对这些试剂不敏感。在有常见和不常见EGFR突变和脑转移瘤的患者中，涉及厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼的前瞻性研究，主要针对无症状脑转移瘤患者，通常表明颅内缓解率在70%至88%之间。然而，目前针对EGFR突变肺癌继发脑转移瘤患者的医疗标准是第三代抑制剂奥西替尼。在这方面，一线FLAURA研究比较了第一代EGFR TKIs厄洛替尼和吉非替尼与奥西替尼，证明了奥西替尼延长了无进展生存期和总生存期。此外，奥西替尼可改善颅内反应率(分别为68% vs 91%)。在接受其他EGFR-TKI治疗并出现T790M耐药突变的患者中，奥西替尼也可产生颅内反应。表7显示了奥西替尼的颅内疗效。值得注意的是，这些研究中的大多数患者都有稳定的、无症状的和/或放射性脑转移。对于EGFR外显子20插入的患者，埃万妥单抗（amivantamab）(一种双特异性单克隆抗体)最近已获得许可，尽管缺乏颅内疗效的相关数据。值得注意的是，诺拉替你（neratinib）是一种HER2和EGFR双重抑制剂，可能对特定的EGFR突变患者有活性。

表7 EGFR突变非小细胞肺癌患者用奥西替尼治疗的前瞻性试验颅内反应和疗效持续时间。

ALK重排NSCLC患者也有多种颅内疾病控制的系统选择。可能除了第一代药物克唑替尼之外，ALK靶向药物如艾乐替尼、塞瑞替尼、布加替尼和洛拉替尼在前瞻性试验中通常显示出较高的颅内疾病控制率(表8)。在第二代ALK抑制剂如塞瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼进展后，洛拉替尼也可能有效。洛拉替尼独特的副作用包括高血脂、中枢神经系统影响(如情绪、认知和语言改变)、体重增加、水肿、周围神经病变和胃肠道影响，以及其在后期治疗中的潜在应用，已被证明在ALK重排患者中一线使用具有挑战性。

表8 ALK重排非小细胞肺癌患者经靶向药物治疗的前瞻性试验颅内反应和疗效持续时间。

是否在靶向NSCLC患者的治疗中增加放疗，仍然是一个活跃的争议领域。选择多中心回顾性和产生假设的数据可能支持联合模式治疗，但回顾性设计固有的偏见可能会影响这种分析。评估局部脑定向放疗在接受TKI治疗的靶向NSCLC患者中的作用的随机研究正在进行中(NCT03769103, NCT04634110)。然而，随着晚期NSCLC颅外疾病在全身治疗最大反应点的巩固放疗变得更加确定，为了限制获得性耐药的发展，除了简单地研究药物在延迟CNS放疗中的作用外，可能还需要正式探索CNS中的相同逻辑。

乳腺癌

可行的全身选择因乳腺癌亚型而异，HER2+患者颅内疾病控制的选择最多。颅外疾病的一线系统管理主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇或多西他赛(THP)。尽管THP具有良好的全身疗效，但即使使用大剂量曲妥珠单抗，THP的颅内穿透和疾病控制也受到保护。PATRICIA试验显示，在先前曲妥珠单抗和放疗进展的患者中，高剂量曲妥珠单抗(6 mg/kg)和帕妥珠单抗的颅内缓解率为11%，尽管在6个月时达到51%的临床获益。曲妥珠单抗药物偶联（emtansine ）(T-DM1)为颅内疾病控制提供了更大的潜力。在KAMILLA对晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的T-DM1研究中，这些患者之前接受了基于HER2的治疗和化疗，最佳的总体缓解(CNS和颅外疾病)为21%；在≧30天前最近接受CNS定向放疗的患者中观察到33%的CNS客观反应，在未接受过放疗（radiation-naïve）患者中观察到49%。在应答者中，T-DM1暴露的中位时间为9.5个月。拉帕替尼是一种小型的HER1/HER2双酪氨酸激酶抑制剂，当与卡培他滨联合用于新诊断的未接受放疗（radiation-naïve）患者时，研究中显示颅内反应率为66%。放疗后进展的患者的中枢神经系统反应率较低(~20%)。来那替尼（Neratinib）是一种不可逆的泛HER TKI，与卡培他滨联合使用时颅内缓解率为33-49%(基于先前的拉帕替尼与非拉帕替尼)，在放疗后进展很大的人群中。最近，基于图卡替尼(一种更选择性的HER2靶向TKI)的方案在HER2+乳腺癌和脑转移瘤患者的颅内疾病控制中显示出有更大的前景。HER2CLIMB研究将先前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的患者随机分配到图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗方案，与单独的卡培他滨和曲妥珠单抗方案进行比较，发现在可测量和活跃脑转移瘤患者中，图卡替尼的总体颅内缓解率为47%，中位缓解持续时间为6.8个月;仅接受卡培他滨和曲妥珠单抗的患者分别估计为20%和3.0个月。图卡替尼组的总体生存率、PFS和CNS PFS均显著改善。早期数据表明，新的抗体偶联药物曲妥珠单抗deruxtecan也存在对中枢神经系统的疗效。在DESTINY-Breast01研究中，在重度预处理患者(中位数= 6个既往方案)中，纳入24例已治疗/无症状脑转移患者，总有效率为58%，CNS有效率为41%。重要的是，中位缓解持续时间为18.1个月。一项正在进行的研究(Destiny – Breast – 12)将招募250名稳定或进展性HER2+乳腺癌脑转移瘤患者，以进一步确定曲妥珠单抗deruxtecan的颅内活性。

在有或没有脑转移瘤的患者中，HER2靶向药物的最佳排序仍然是一个积极研究的领域，基于HER2的双药物治疗的效用也是如此。在这方面，正在进行的临床试验正在测试针对HER2的全身药物的新组合(如图卡替尼+ T-DM1 [NCT03975647]， T-DM1 + 来那替尼neratinib [NCT01494662]，以及曲妥珠单抗deruxtecan +图卡替尼[NCT04539938])。

在三阴性乳腺癌(TNBC)和脑转移瘤患者中，颅内疾病控制的系统选择是有限的。很少有系统性药物的前瞻性试验。 戈沙妥珠单抗Sacituzumab govitecan是一种抗体-药物偶联物，由抗TROP -2抗体与伊立替康的活性代谢物SN-38连接组成，在TNBC患者(包括稳定脑转移瘤患者)的ASCENT研究中进行了评估。尽管有全身疗效，颅内缓解率和临床获益率分别为3%和9%，尽管这些结果的解释受到排除活动性脑转移瘤患者的限制。一项正在进行的SWOG试验正在评估戈沙妥珠单抗（sacituzumab）在活动性脑转移瘤患者中的CNS活性(NCT04647916)。在PD-L1阳性TNBC患者中，阿特珠单抗（atezolizumab）等免疫治疗药物通常与Nab-紫杉醇或卡铂/吉西他滨联合使用，可能对TNBC脑转移瘤具有潜在活性，但缺乏支持数据。激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者颅内治疗的选择也有限。虽然CDK 4/6抑制联合激素治疗是转移性疾病患者的一线治疗方法，但颅内反应是谨慎的；一项针对激素受体阳性乳腺癌继发脑转移瘤患者的阿贝西利（abemaciclib） II期研究发现，缓解率为5% (HER2阴性患者)和0% (HER2阳性患者)，尽管临床获益率为11-24%。在PIK3CA突变患者中，基于较小的患者系列，阿培利斯（alpelisib）可能具有颅内疗效；因此，对这一群体进行分子分析可能很重要。

在患有任何亚型乳腺癌、BRCA突变和脑转移瘤的患者中，支持PARP抑制剂潜在可行性的报道有限，但证明显著颅内疗效的前瞻性研究有限。卡铂/贝伐单抗可能在乳腺癌和脑转移瘤患者中有一定的效用，尽管美国监管机构尚未批准贝伐单抗用于转移性乳腺癌。在HER2阴性乳腺癌患者中，其他潜在的选择包括艾瑞布林（eribulin）,卡培他滨，蒽环类，和其他激素(如果激素受体阳性)和常规化疗药物，尽管支持数据和疗效仍然受到保护。因此，对于HER2阴性乳腺癌和脑转移患者，利用局部治疗控制颅内疾病仍然是一个重要的考虑因素。最终，在所有乳腺癌亚型中，特别是在三阴性或激素受体阳性/HER2阴性亚型中，开发更有前途的具有颅内疗效的系统性药物是一个关键的优先事项。

黑色素瘤

包括免疫治疗在内的系统治疗方法的进步，以及对于具有可操作突变(特别是BRAF)的患者，靶向治疗已经彻底改变了黑色素瘤伴脑转移患者的管理和预后，很大比例的患者通过免疫治疗方法实现了持久的疾病控制/治愈。黑色素瘤伴脑转移患者的最佳全身管理取决于许多因素，包括年龄、并存疾病、表现状态、颅内/颅外疾病负荷、疾病治疗前轨迹、既往治疗、类固醇需求以及基因(如BRAF、NRAS和KIT)中靶向突变的存在等因素。在携带BRAF突变的40 – 50%的黑色素瘤患者中，那些出现继发于大体积或快速进展的疾病的颅内或内脏肿瘤危机的患者可能受益于前期BRAF/MEK抑制剂(除了可能的局部治疗)，因为这些药物可能产生快速而深刻的初始反应。在一项针对BRAF V600突变型黑色素瘤患者的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）的前瞻性研究(COMBI-MB研究)中，颅内反应在44% – 59%之间，以亚群为基础；颅内疾病控制率高达75-88%。然而，中位颅内无进展生存期(PFS)范围为4.2至7.2个月，与无脑转移瘤患者的PFS相比(11.1个月)，几乎减少了一半。其他BRAF/MEK方案，包括恩考分尼（encorafenib） + 比美替尼（binimetinib）或维莫非尼（vemurafenib） + 考比替尼（cobimetinib），也可能是患者可行的选择，尽管缺乏该人群的前瞻性数据。值得注意的是，对于有黑色素瘤、脑转移瘤和NRAS突变的患者，有限的数据支持使用MEK抑制剂，如比美替尼，可获得有限的、有时更短的疗效BRAF/MEK抑制的毒性包括发热、腹泻、乏力、头痛、恶心、腹泻、关节痛、肌痛、肝酶升高、肌肉骨骼毒性和皮肤毒性，包括皮疹、心肌病和QTc延长。在具有可靶向BRAF突变的患者中，实现快速疾病控制的需求不那么迫切，鉴于对靶向治疗反应的可持续性/持久性的担忧，以及由于停止使用BRAF/MEK药物后疾病可能迅速进展，将BRAF/MEK治疗转化为免疫治疗的挑战，免疫治疗方法具有吸引力。

免疫治疗也代表了BRAF无突变患者的一线全身治疗。关于免疫治疗在黑色素瘤和颅内受累患者管理中的作用的早期数据来自一项涉及伊匹单抗的单臂2期试验，在无神经系统症状/类固醇需求的患者中，疾病控制分别达到24%和10%。然而，更令人印象深刻的是，12个月时存活的患者之后死亡的相对较少，这表明反应的持久性。随后涉及PD-1抑制作为单一疗法的试验也取得了有希望的结果，颅内有效率约为20%，明显低于颅外有效率35-40%。

目前，黑色素瘤和脑转移患者的首选免疫治疗方案是同时使用伊匹单抗和纳武单抗，然后使用维持纳武单抗。支持双药免疫治疗的数据来自两个具有里程碑意义的试验(表9):(1) CheckMate 204，一项单臂II期研究，将伊匹单抗/纳武单抗联合用于无症状(队列a)或存在症状/类固醇需求(队列B)的黑色素瘤和活跃/未照射脑转移瘤患者;(2)ABC研究，一项评估伊匹单抗/纳武单抗(队列a)与纳武单抗(队列B)相比，对无症状/未照射黑色素瘤继发脑转移患者进行的随机研究。与局部治疗后病情进展的患者、软脑膜疾病或用纳武单抗单药治疗的神经症状的单臂队列(队列C)一起。来自CheckMate 204或ABC研究的队列A组患者，颅内缓解/临床获益率约为50 – 60%，除颅内和颅外疗效显著相关外，还注意到令人鼓舞的缓解持续时间。因此，伊匹单抗和纳武单抗形成了黑色素瘤和无症状脑转移患者的管理骨干。不幸的是，双药免疫治疗对有症状或服用大剂量类固醇的患者颅内反应更有限；CheckMate 204研究发现此类患者的颅内缓解率仅为16.7%(队列B)，令人担忧的是，患者仅被允许接受每日最大剂量地塞米松(或同等剂量)4 mg，这表明对类固醇需求较大的患者的缓解率可能更低。值得注意的是，免疫疗法可能有显著的副作用风险。在CheckMate 204中，55%的患者经历了被认为与研究治疗有关的3 – 4级不良反应。双药免疫治疗的不良反应包括免疫相关肺炎、肝炎、结肠炎、肾炎、胰腺炎、关节炎、肌炎、皮肤病变、神经毒性、心脏炎症、血细胞计数下降、疲劳和输注反应。然而，值得注意的是，脑转移瘤患者的毒性特征与无脑转移瘤患者的相同，并且在该人群中没有观察到独特或新颖的副作用。

表9双药物免疫治疗在黑色素瘤和活动性脑转移瘤患者中的前瞻性试验

是否将局部脑定向治疗与双药免疫治疗相结合仍未解决。多模式治疗提供了免疫治疗、手术和放射治疗方法之间潜在的协同作用。例如，当同时进行免疫治疗时，放射治疗似乎更为有效，尽管支持证据仍主要是回顾性的。此外，神经外科治疗可以快速减压大体积或有症状的脑转移灶，潜在地降低患者对类固醇的依赖，促进有效的联合免疫治疗。因此，对于症状性或类固醇依赖的患者，局部脑定向治疗与双药免疫治疗的交叉似乎是合理的。对多模式治疗的关注主要集中在毒性方面，包括开颅术患者的软脑膜播散和接受立体定向脑部定向放疗患者的放射性坏死。因此，仍不清楚在无症状疾病患者中脑局部定向治疗的作用。一项针对黑色素瘤伴无症状脑转移瘤患者的伊匹单抗（ipilimumab） +纳武单抗（ nivolumab）联合或不联合脑定向立体定向放疗的随机研究正在进行中(NCT03340129)。黑色素瘤伴脑转移治疗的未来方向包括评估新型免疫治疗药物联合或不联合贝伐单抗或VEGF靶向TKIs，以及开发生物标志物以确定哪些患者最有可能对免疫治疗有反应。此外，在BRAF靶向突变患者中，BRAF靶向和免疫治疗方法的联合研究正在进行中(NCT04511013)；这种方法可以使患者受益于靶向治疗的典型快速反应，同时也提供了通过免疫治疗实现长期疾病控制的机会。此外，目前正在I期研究(NCT04543188, NCT03332589, NCT04190628)中对改善CNS穿透的BRAF/MEK抑制剂进行评估。

正在推进的临床试验

与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌等其他发病率相似的肿瘤相比，目前正在进行或已完成的与脑转移瘤相关前瞻性研究相对较少(图1)。此外，脑转移瘤试验往往难以执行、完成和解释，部分原因是患者群体的异质性、选择偏倚、先前治疗的影响、退出以及难以选择合适的主要终点。关于患者异质性，研究参与者通常在基础癌症类型(特别是局部治疗研究)、分子改变、基础疾病轨迹、颅内和颅外疾病负荷、既往治疗、可行的全身选择、预后和功能状态等方面存在差异。患者的异质性导致了现实应用中的效果修改和挑战。在脑转移瘤患者中进行新型全身疗法的试验时，经常排除有神经症状或大体积颅内疾病的患者，导致对反应和复发的估计可能只适用于稳定/治疗的脑转移瘤患者、无症状疾病和中等颅内疾病负荷的患者。例如，在CheckMate 204中，非类固醇依赖的无症状黑色素瘤继发脑转移患者对双药物免疫治疗的颅内反应率为54%；在由症状性或类固醇依赖患者组成的扩展队列中，相应的比率仅为22%。此外，考虑到放疗有持久控制颅内疾病的潜力，以及确定哪些颅内病变受到辐射或未受到辐射的复杂性，先前的治疗，特别是放疗，可能会混淆全身反应的解释。此外，考虑到历史上需要同时显示颅内和颅外疗效，获得美国食品和药物管理局(FDA)对新型全身疗法的批准最终可能具有挑战性。相反，在局部脑定向治疗研究中，患者退出可能是显著的，导致功效下降，难以获得研究评估，并可能危及确定与新干预相关的统计学显著获益的机会。关于主要终点的产生，系统性死亡的竞争风险和颅内进展可用的挽救选项可能会危及选择总体生存期作为主要终点的可行性，特别是对于局部治疗研究。无进展生存也可能效用有限；例如，在一些研究中，在有限数目的脑转移瘤患者中，使用WBRT代替立体定向治疗，即使立体定向治疗现在是首选的方法，WBRT的无进展生存期几乎总是较好。使用替代的基于生存的结果测量，如神经生存，可能很难应用和解释，部分原因是缺乏对该终点的验证/接受的定义。此外，局部反应和局部复发在免疫治疗相关假性进展的背景下可能难以描述，贝伐单抗/TKI介导的增强减弱，或与立体定向照射相关的坏死，每一种都可能影响这种描述。以生活质量或神经认知功能为中心的研究为描述与脑转移瘤患者相关的关键功能终点提供了希望;尽管考虑到许多患者无法治愈，且治疗的主要目标与维持/维持功能和生活质量有关，这些结果可能特别相关，但在受神经症状学、肿瘤疾病和/或治疗影响最大的患者中，获得此类评估可能特别具有挑战性，因为数据缺失导致偏见。因此，对于一些与脑转移瘤相关的研究，可能没有一个最佳的主要结果衡量标准。

表10 RANO-BM反应评估标准

目前正在努力改进与脑转移瘤有关的临床试验。神经肿瘤-脑转移反应评估(RANO-BM)工作组已经推进了颅内肿瘤反应的评估和研究相关终点的描述，包括接受免疫治疗和局部脑定向治疗的患者(表10)。 RANO-BM标准通过将大脑作为一个单独的隔间并考虑类固醇的使用和临床恶化而区别于RECIST ；除了在临床试验领域使用外，RANO-BM标准也适用于常规临床医疗。关于成像，已经公布了与脑肿瘤相关试验中患者成像方案标准化的共识指南。此外，美国食品和药物管理局最近发布了关于脑转移瘤患者临床试验资格的建议，强调了在可行的情况下将脑转移瘤患者纳入试验的重要性，根据中枢神经系统疾病的程度定义入组参数(已治疗/稳定vs活跃vs软脑膜疾病)，并提出了排除可能是合理的具体情况。此外，基于系统治疗的试验正在招募活动/未照射的脑转移瘤患者。最后，提出了监测和改善脑转移瘤患者医疗的质量措施。

多项正在进行或最近完成的前瞻性研究正在推动脑转移瘤相关研究的历史边界。例如，与脑转移瘤相关的试验越来越多地集中在选择的患者亚群上，通常与组织学甚至特定的分子改变有关。在这方面，NCT03994796是一项合作组研究，将具有特定突变(CDK, PI3K/mTOR, NTRK/ROS1)的患者分层，然后接受改变特异性的靶向药物。最近发表的一项随机试验表明，在HER2+乳腺癌患者中，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗与卡培他滨、曲妥珠单抗和安慰剂相比，图卡替尼组的总体生存期受益;这项研究纳入了患有活动性颅内疾病的患者，这与以往的许多研究不同在NCT03391362(一项针对SCLC的立体定向放疗的II期研究)中，正在通过法庭方法探索将神经死亡作为主要终点，神经死亡定义为在没有全身性疾病进展/危及生命的全身性症状的情况下，脑部明显的、进行性放射影像学进展伴相应的神经学症状;这项研究将确定神经死亡的一致定义是否可以在独立审稿人中重复应用。此外，所有特定患者临床病程的磁共振成像都进行了登记，以最大限度地减少与患者定位相关的误差，并对坏死与基于进展的描述产生更大的推断(补充图1)。尽管在脑转移瘤相关前瞻性试验的设计和实施方面已经取得了重大进展，但如上所述，仍然存在许多障碍。然而，越来越多的人认识到脑转移瘤对患者和系统层面的影响，重新激发了对这一需要的人群的医疗。患者异质性的最小化、合格标准的细化、主要终点生成的改善以及研究进行的进展有可能改变脑转移患者的管理。

总结

脑转移瘤在患者、提供者、研究人员和卫生保健系统中引起了越来越多的关注，近年来在管理方面取得了重大进展。然而，依然存在重大挑战。持续的努力有可能进一步改善这一日益相关的患者群体的结果。

本文转自脑医汇，原链接：https://www.brainmed.com/info/detail?id=34218&t=1673840410

脑转移瘤常见于晚期实体性恶性肿瘤患者。然而，与发病率相似的癌症相关实体相比，人们对脑转移瘤的了解更少。肿瘤治疗的进步提高了颅内管理的重要性。在此，在神经肿瘤学会(SNO)支持的这篇共识综述中，我们回顾了脑转移瘤的情况，特别关注管理方法和正在进行的努力，有可能塑造未来的医疗模式。每个合著者在脑转移瘤领域都有一个专业领域，并最初组成、编辑或审查他们感兴趣的特定小节。在每个小节都写好之后，手稿的多个草稿按整个作者名单被分发，供小组讨论和反馈。希望这些共识指南将加速对脑转移瘤患者的理解和管理的进展，并强调需要进一步探索的关键领域，这将导致专门的试验和其他旨在推进该领域的研究调查。

在晚期实体性恶性肿瘤患者中脑转移瘤很常见，是致死致残的重要来源。虽然很难确定脑转移瘤的真实发生率，但据估计，大约40%的实体瘤患者会发生脑转移，这意味着美国每年脑转移的发生率估计为70000 – 400000例。随着磁共振成像(MRI)的普及和应用，以及颅内疗效滞后的颅外控制系统治疗的改进，脑转移瘤的发病率随着时间的推移而增加。鉴于大多数全身治疗对脑转移微环境的渗透是不均匀的，历史上脑转移瘤的治疗主要包括局部脑部定向治疗，包括立体定向放疗或大范围放疗，并在需要时进行神经外科切除术。近年来，全身治疗的进展导致某些脑转移瘤患者的模式转变，全身治疗作为单一治疗现在是无症状患者亚群的一线考虑。尽管许多脑转移瘤患者的预后仍不明朗，但似乎确实在改善。尽管脑转移瘤的发病率很高，在美国可与原发性乳腺癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌相竞争，但针对脑转移瘤患者的肿瘤学研究相对缺乏(图1)。因此，在实践中，不同中心和个体之间存在异质性这份共识声明的重点是提供关于脑转移瘤的流行病学、发病机制、诊断和治疗的全面概述，并强调可能改善脑转移瘤患者前景和管理的研究工作和临床护理的未来方向。这项工作是由SNO支持的一系列文章的一部分，旨在提供关于最佳肿瘤治疗的背景，并强调常见神经实体所需的研究领域;这篇文章补充了ASCO – SNO – ASTRO最近发表的建议。值得注意的是，对软脑膜疾病将在未来作单独研究。

图1.发病率和研究产出由ASCO摘要(年度会议)和基于clinicaltrials.gov的脑转移瘤患者与其他相似发病率的肿瘤实体之间的活跃的/完成的前瞻性试验来作衡量。（缩写:ASCO，美国临床肿瘤学会；CRC，结直肠癌；US，美国)。

流行病学

发病率

在历史上一直难以阐明脑转移瘤的确切发病率。这在一定程度上是由于缺乏强制性的脑转移瘤报告到地方和联邦登记处，如美国中央脑肿瘤登记处。2016年，监测流行病学和最终结果(SEER)项目发布了关于原发性癌症诊断时颅外原发灶患者中是否存在脑转移的数据。此后，Cagney等利用SEER数据报道了美国首个基于人群的脑转移流行病学研究(表1)。然而，由于大多数共识性指南，如国家综合癌症网络(NCCN)发布的指南，仅支持针对特定恶性肿瘤/疾病阶段的脑筛查成像，包括选定的小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、睾丸癌、肺泡软部肉瘤、血管肉瘤和左侧心脏肉瘤患者，而不包括其他癌症，如乳腺癌、肾癌、胃肠道原发癌，头颈癌和大多数其他癌症，未筛查恶性肿瘤的报告发病率可能被低估。

表1在原发部位恶性肿瘤诊断中美国脑转移瘤的发病率比例。

在初诊时无脑转移瘤的患者中，相当大比例的患者将在其临床病程后期发展为颅内疾病。不幸的是，初始管理后基于复发的信息在SEER中是不可用的，尽管现在有很有前途的基于索赔的技术来抽象这些数据描述脑转移瘤累积发生率的数据可以从其他来源获得选定患者。例如，在HERA辅助试验中死亡的患者中，大约50%的HER2阳性乳腺癌患者在死亡时发生颅内转移。这些数据促进了前瞻性研究的启动，评估脑MRI筛查在晚期、转移性或炎症性乳腺癌患者中的作用(NCT04030507, NCT03881605)。在SCLC患者中，尸检系列表明大约80%的患者会发生脑转移瘤。对于许多癌症来说，在最初的普通扫描之后，大脑监测成像的作用并没有被先前的调查所阐明，也没有被共识指南所描述。考虑到在初次癌症诊断后颅内疾病发展风险较高的患者比例，对这一人群中脑转移瘤的发生率/结局进行描述至关重要。

预后

先前对脑转移瘤患者预后的研究导致了两种主要预后指标的发展、验证和广泛应用，即递归分区分析(RPA)和更现代的诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)。DS-GPA基于多个机构脑转移瘤患者的汇总数据，并在每个主要原发肿瘤部位确定了重要的预后因素，包括Karnofsky一般表现状态(肺、黑色素瘤、肾细胞、乳腺和胃肠道原发肿瘤)、年龄(肺、乳腺)、颅外转移(肺)的存在以及脑转移瘤(肺、黑色素瘤和肾细胞)的数量。这些评分的最新版本还包括分子协变量，如肺腺癌(lung- mol GPA)中的EGFR和ALK改变，乳腺癌中的雌激素/孕激素和HER2受体状态(breast- GPA)，黑素瘤(melanoma- molGPA)中的BRAF状态与基于GPA的指标相比，基于人群的脑转移瘤患者生存描述，使用经过验证的基于声明的技术，显示出更令人担忧的预后估计(表2)。一项针对9882名老年脑转移瘤患者的SEER-Medicare研究显示，除卵巢原发性患者的较小队列外，所有原发部位(肺、乳腺、黑色素瘤、肾、食管和结肠直肠)的中位生存时间为4个月在一项单独的SEER研究中，所有年龄的成人患者在原发部位诊断时都有脑转移瘤，几乎所有原发部位的中位生存期≦12个月。

表2基于SEER、SEER- Medicare和GPA数据的美国脑转移原发部位预后。

脑转移瘤的流行病学研究对于描述发病率的演变趋势、确定高危人群、告知筛查范式、指导治疗策略和促进试验设计至关重要。应努力在国家和州登记处更常规地收集这些数据。

生物学与分子发病机制

发病机理

关于颅内转移性疾病的病理生理学已有多种理论。癌细胞的扩散是表观遗传和增殖变化的结果，包括原有血管的生长或新血管的发育，然后是侵袭血管。到达大脑的癌细胞必须穿过血脑屏障(BBB)，并可能通过上调与有丝分裂和细胞外基质破坏相关的基因(如血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶)，激活渗透血脑屏障的信号通路，以及增加蛋白质表达，允许蛋白质水解、外渗和肿瘤细胞定植来粘附在脑内皮上。一旦进入大脑，肿瘤细胞与脑内皮相互作用，可通过上调特定的细胞表面蛋白和生长因子，促进颅内实质内的粘附。最后，肿瘤细胞与脑细胞之间复杂的相互作用，包括肿瘤-星形胶质细胞间隙连接的形成以及随后炎症趋化因子的分泌，促进肿瘤细胞的运动、侵袭和存活(图2)。通过体外和小鼠模型证明的脑转移瘤发病机制背后的特异性脑转移相互作用的例子包括:星形细胞中雌二醇诱导的脑源性神经营养因子的激活与乳腺肿瘤细胞上的TrkB受体相互作用，癌细胞和谷氨酰胺神经元之间的突触形成，允许N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)激活，一旦在大脑微环境中，癌细胞中PTEN表达的丧失，由常驻星形胶质细胞的信号驱动，导致趋化因子介导的转移细胞增殖，以及在活性星形胶质细胞中由STAT3驱动的促转移程序的癌细胞吸收。靶向这些途径在抑制脑转移瘤的成功增殖方面提供了巨大的希望。

图2.脑转移瘤的发病机制。脑转移瘤的发生依赖于一系列因素的复杂相互作用，包括肿瘤细胞从颅外迁移到血管系统，通过一系列表观遗传变化，血管增殖和上皮细胞到间质转变。一旦肿瘤细胞到达大脑，它们就会穿过血脑屏障，这涉及到蛋白水解、细胞外基质破坏和有丝分裂/生长相关的基因和蛋白质的上调。一旦进入大脑，细胞必须粘附在大脑内皮上，并经历进一步的刺激过程以允许增殖。

尽管无论原发肿瘤类型如何，都必须发生类似的一组过程，但研究表明，不同的基因与原发部位的脑转移形成有关。例如，环加氧酶2 (COX2)、表皮生长因子(EGFR)配体HBEGF、膜糖基转移酶ST6GALNAC5促进乳腺癌脑转移的发生，而淋巴样增强结合因子1 (LEF1)、Cadherin 2和肌动蛋白家族成员C1 (KIFC1)与肺癌脑转移密切相关。PI3K/AKT和周期蛋白依赖性激酶(CDK)通路的激活/改变也与多发性肿瘤转移到大脑的风险增加有关。拷贝数改变也可能导致脑转移灶的形成;例如，YAP1和MMP13的扩增有助于肺腺癌的脑转移。形成脑转移瘤所必须上调的位点特异性基因的特征，可能允许新的治疗策略，以防止颅内疾病的发展。然而，还需要进一步的探索来确定分子变化、颅内受累/结果与驱动脑转移或转移性疾病的特异性之间的关系。

异质性

最近的数据表明，脑转移瘤和各自原发肿瘤之间存在基因组异质性，这表明发生了允许细胞转移到大脑的特定转化，此外，脑转移瘤的基因组多样性可能导致对全身治疗的颅内和颅外反应偶尔存在差异。疾病原发/颅外和颅内部位遗传异质性的重要性是一个积极的临床研究领域。

非小细胞肺癌

分子特征对肺腺癌患者的治疗至关重要。相比之下，在SCLC或鳞状NSCLC患者中，由于可靶向突变的发生率低得多，分子研究的影响可能较小。在肺腺癌患者中，白种人和亚洲患者中分别约有15 – 20%和40 – 50%的EGFR突变被激活，大多数患者有EGFR L858R点突变或外显子19缺失，可被EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向。虽然一些不常见的突变也对经典的EGFR TKIs敏感，但其他的，如大多数EGFR外显子20插入突变，是耐药的。大多数接受(第一代和第二代)EGFR TKIs的老年患者最终通过T790M外显子20点突变获得耐药性;然而，还有其他多种靶内和脱靶抵抗机制（multiple other on-target and off-target resistance mechanisms）。最近的一项III期研究和两项II期研究的事后分析评估奥西替尼（osimertinib）(一种覆盖T790M的第三代TKI)的颅内反应，表明至少颅外证据显示T790M在先前的第1代和第2代TKI治疗中表现出较高的颅内反应率。对奥西替尼耐药的机制包括靶向EGFR第三次突变/扩增，如外显子20 C797S，以及脱靶/秒驱动机制，如RAS-MAPK或PI3K通路激活、MET扩增、HER2扩增、小细胞转化和RET或ALK基因重排。

在4-5%所有有ALK TKIs敏感性的NSCLC患者中发现，间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排比EGFR突变更少见。除了EGFR和ALK相关的改变外，约25-30%的肺腺癌患者存在潜在靶向异常的突变/重排/融合，包括ROS1重排、MET突变/扩增、RET重排、HER2突变、BRAF V600E突变、NTRK重排和KRAS G12C突变除了广泛的基因检测外，评估PD-L1状态和其他潜在的免疫治疗反应性标志物，对于优化NSCLC患者的治疗选择至关重要，尤其是对于那些缺乏可靶向异常的患者。

乳腺癌

乳腺癌患者颅内扩散的风险因亚型而异，激素受体阳性/ HERr2阴性疾病的风险较低，而HER2阳性或三阴性乳腺癌的风险较高。值得注意的是，受体的状态可以在颅外和颅内之间改变。在一项29项评估受体从原发位点到成对远端位点转换的研究的荟萃分析中，雌激素受体不一致在脑转移瘤中显著高，为20.8%。此外，HER2阳性可获得或丢失，具有显著的治疗相关影响。

黑色素瘤

一些研究表明PI3K-AKT通路在黑色素瘤脑转移中的激活。一项基于蛋白质的信号通路初步研究发现，与颅外部位相比，黑色素瘤脑转移中PI3K-AKT通路激活标志物的表达增加。随后，对III期患者的BRAF突变、NRAS突变和PTEN缺失(导致PI3K-AKT通路激活)的分析表明，PTEN缺失预示着脑转移的风险增加，这一发现也出现在黑色素瘤的RCAS-TVA小鼠模型中。另一项临床前研究表明，PI3K-AKT通路激活是黑色素瘤细胞在大脑早期定植所必需的。另外两项研究分析了伴有配对颅外和颅内组织的黑色素瘤患者，发现在所有脑转移瘤中PI3K-AKT通路的激活增加。最近，RNAseq对脑转移的基因表达进行了全球分析，结果表明，与患者匹配的颅外转移相比，氧化磷酸化(OXPHOS)代谢途径中的基因表达增加，多种免疫细胞群(包括T细胞和B细胞)的浸润减少。值得注意的是，在验证性临床前模型中，这种代谢变化是通过直接注射到脑组织中的细胞观察到的，因此排除了显著的选择压力作为解释，而是表明OXPHOS的诱导可能源于肿瘤细胞与中枢神经系统(CNS)肿瘤微环境的相互作用。与这一假设一致，对乳腺癌、肺癌和肾癌队列中脑转移和患者匹配的非中枢神经系统肿瘤的分析也发现了脑转移瘤中OXPHOS增加、PI3K-AKT激活增加和免疫浸润减少。另一项研究也证明了黑色素瘤和乳腺癌脑转移的独特代谢特征和依赖性，即3-磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的上调，葡萄糖衍生丝氨酸合成的速率限制酶，以弥补脑肿瘤微环境中可获得的极低水平的核苷酸。重要的是，OXPHOS和PHGDH抑制剂对脑转移的抗肿瘤活性高于对颅外转移的抗肿瘤活性。

脑转移瘤中的PI3K-AKT通路在其他研究中也有涉及。临床前研究表明，趋化因子受体4 (CCR4)在通过PI3K/AKT通路活性增加转移到大脑的黑色素瘤细胞中过表达。此外，对原发部位脑转移的全外显子组测序在40 – 50%的患者中发现了PI3K-AKT通路的新突变。然而，在比较脑转移和颅外转移的研究中，没有发现如此频繁的差异。全球和靶向测序都证实了脑转移瘤和非中枢神经系统肿瘤之间BRAF突变的高度一致性。有趣的是，OXPHOS代谢增加，PI3K-AKT通路激活增加，免疫浸润减少都与对BRAF和MEK抑制剂的反应性降低有关。这些途径/特征中的每一种都与抗PD -1免疫治疗的耐药性有关。

肿瘤取样及未来发展方向

尽管上述数据表明，基于颅内疾病的分子特征，有希望为脑转移瘤患者量身定制系统性治疗，但其中一个固有的挑战是获得组织。然而，允许对癌症进行基因组分析的非/低侵袭性方法，如循环肿瘤DNA (ctDNA)的利用，可能被证明是有前途的，82尽管脑源性与颅外源性相比，血浆ctDNA水平可能较低。脑脊液(CSF)提供了通过ctDNA分析检测相关颅内突变的潜力，提示CSF-ctDNA用于识别潜在的遗传靶点和耐药机制，但很少有机构能够以可靠和可重复的方式进行基于CSF的分子分析;这种检测方法的开发和实施对促进护理具有巨大潜力。此外，非侵袭性评估脑转移瘤患者分子状态的成像措施也有希望，例如在乳腺癌中使用HER2靶向PET示踪剂。

影像

背景

影像学是脑转移瘤的诊断和治疗的重要组成部分，因为脑肿瘤导向的活组织检查通常不需要。对于某些脑转移瘤高危患者，如SCLC、晚期NSCLC和晚期黑色素瘤患者，最初的肿瘤检查包括筛查性脑MRI。对于大多数其他原发疾病部位，颅内成像通常用于神经系统症状的设置。虽然MRI是首选，计算机断层扫描(CT)可以在紧急情况下初步进行，以排除急性变化。

为了对脑转移瘤进行最佳评估，MRI应包括静脉钆对比剂。使用更强的磁场(3T vs 1.5T)、相关性较强的对比剂、较高的对比剂剂量、注射和图像采集之间的延迟，以及使用T1加权对比后成像薄层/体积成像，可以增强病变的显著性/检测。虽然像MPRAGE这样的反演恢复梯度回波脉冲序列可以提供精细的解剖细节和空间分辨率，1mm各向同性体素非常容易实现，但像SPACE、CUBE或VISTA这样的增强后三维T1加权快速自旋回波脉冲序列可能更适合检测小的转移瘤。关于临床试验和常规临床使用的一致推荐的脑转移成像的进一步细节最近已发表。

脑转移瘤通常表现为皮层下灰白色交界处边界清晰、增强对比度的病灶；瘤周血管源性水肿常见。通常情况下，脑转移瘤在对比前T1加权图像上表现为等信号或低信号；然而，常见于黑色素瘤和肾/卵巢/甲状腺原发灶的相关出血，可在T1和T2加权图像上产生高信号，而在T2*或敏感性加权图像上信号丢失(图3)。随着病变的增长，它们可能在T1上变为中心低信号，在非对比的核心(即囊性转移)周围强化；在其他病变中，强化通常保持均匀(即实性转移)。囊性与实质性可影响放射敏感性/对肿瘤治疗的反应。区分囊性脑转移和坏死性脑转移很重要，因为上述基于反应的原则可能不能转化为坏死性病变。在这方面，囊性转移灶表现为薄/光滑的环形强化，中心呈均匀球形或椭圆形T1低信号，而坏死灶呈不规则强化壁，中心呈不均匀/不规则T1低信号区域;然而，这样的描述可能具有挑战性。同样值得注意的是，SCLC的脑转移以及其他潜在原发灶的偶尔病变可限制扩散，由于细胞组织密集，其表观扩散系数(ADC)相对较低。

图3.脑转移瘤的MRI特征。右侧额叶脑转移灶T1加权钆剂后MRI显示特征性边缘强化(左)，相关T2加权FLAIR序列显示周围广泛的血管源性水肿(右)。缩写:FLAIR，流体衰减反演恢复;MRI，磁共振成像)。

鉴别诊断

颅内多发病变既往有癌症诊断的患者出现多发、加重的颅内病变时，应引起对脑转移瘤的关注。然而，存在脑转移的类似物，包括原发性中枢神经系统肿瘤，如多中心胶质瘤和中枢神经系统淋巴瘤，感染/脓肿(如真菌/非典型感染，脓毒性栓塞)，血管疾病，和/或炎症过程，如多发性硬化症，急性弥散性脑脊髓炎，或结节病。和脑转移瘤一样，脓肿也可以使边缘强化。然而，与大多数脑转移不同，脓肿的中心、非强化、坏死部分倾向于限制弥散；囊性脑转移可限制水扩散。在其相对高细胞壁，但通常不集中。病史/体检在区分这些实体方面也很有用。亚急性缺血性梗死也可类似脑转移，因为梗死组织经常在急性期后开始增强强化后的梗死，常因其楔形(非结节状)形状包括脑白质和通常覆盖脑皮层，以及急性期周围无血管源性水肿而与转移灶区分。监测成像通常可以区分梗死(增强随时间消退)和肿瘤(无有效治疗下增强随时间增加)。

单发颅内病变

大约20-40%的脑转移瘤患者表现为单发的颅内病变，在已知的颅外原发灶背景下，对于单发/孤立灶增强的患者，脑转移瘤在鉴别诊断中应保持高水平。其他需要考虑的病因包括原发性中枢神经系统肿瘤，如胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑膜瘤、脓肿和血管畸形。

随访影像学方案

脑转移瘤患者需要密切的影像学随访。一般来说，建议在初始治疗后的前12年每隔2 – 3个月进行一次脑部MRI检查，尽管新的/恶化的症状或疾病快速进展的病史应提示早期扫描;在初始治疗后12年以后定期继续进行脑部磁共振检查，似乎是谨慎的，而活动性疾病或坏死的患者在初始治疗期后往往需要非常密切的长期x线随访。此外，3DT1加权对比后序列提供的高分辨率成像可以在较早的时间点评估全身治疗的疗效，通常在新方案开始后的几周内，如有必要，有助于早期实施挽救性治疗。立体定向放射治疗后的成像可能会显示放射副作用，这与肿瘤进展很难区分(图4)。在这种情况下，先进的成像技术，如磁共振波谱(MRS)、动态敏感性对比(DSC)和动态对比增强(DCE)灌注MRI、治疗反应评估图/对比清除成像、FDG(氟脱氧葡萄糖)和氨基酸正电子发射断层扫描(PET)，其中，可以考虑，或更近的间隔成像可能是必要的。然而，神经肿瘤脑转移反应评估小组指出，尽管先进的成像技术可能提供价值，但目前的医学文献还不足以常规推荐任何一种特定的方式或方法。在临床实践中，在进行这种专门的成像之前，经常依赖于一系列常规成像，以及其与患者临床状态的相关性。

图4.基于MRI 的放射性坏死表现。左上为切除前的左侧顶骨转移，右上为切除后辅助立体定向放疗前的左侧顶骨转移。5年后，患者在治疗部位出现强化(左下)，并随时间增大(右下)。患者被带至手术室切除，病灶证实为放射性坏死。(缩写:MRI，磁共振成像)。

神经肿瘤管理

对脑转移瘤患者的神经肿瘤管理是多方面的。脑转移瘤患者通常受到潜在颅内疾病和治疗相关后遗症的显著神经系统症状的影响。此外，转移对患者神经系统的影响因其位置不同而不同，运动带、脑干和丘脑对脑转移瘤的影响尤其敏感。这种症状学通常需要谨慎的药物管理，包括类固醇、抗癫痫药物、镇痛药和其他支持性药物(图5)。在这里，我们关注常见的与脑转移瘤相关的神经肿瘤问题，包括症状性血管源性水肿、癫痫、静脉血栓栓塞、放射性坏死和神经认知能力下降。

图5 脑转移瘤患者的支持性药物使用。一项以人群为基础的研究的回顾性数据显示，在诊断脑转移瘤后的前30天内，支持性药物使用的盛行率较高(按种族和药物类别分层)。阿片类药物、止吐药、头痛药和食欲刺激药是这些患者人群中最常用的药物。

血管源性脑水肿

全身性糖皮质激素在有症状的脑转移瘤患者的治疗中起着不可或缺的作用。地塞米松由于其相对缺乏矿物皮质激素活性，通常是首选对于无症状患者，预防性糖皮质激素通常不适用，尽管在接受可能加剧脑水肿的局部治疗的患者中，短期预防性糖皮质激素是合理的。对于症状中度的患者，地塞米松在4-8 mg/天范围内，每天给予1次或2次(如早餐和午餐)似乎是合适的，这与先前的随机研究一致，表明地塞米松的治疗益处超过4-8 mg/天，而毒性略有线性增加。对于有明显症状、肿块占位效应、颅内压升高和/或即将脑疝（impending herniation）的患者，可能需要较高剂量的地塞米松(如16mg /天)皮质激素治疗的持续时间应尽量缩短以防止长期后遗症，考虑到肿瘤治疗后脑水肿的逐渐改善以及长期接受皮质激素的患者可能出现肾上腺功能不全，一般应逐渐减少，而不是突然停止。对于需要延长类固醇疗程(通常>4周)的患者，考虑使用复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲恶唑）、阿托伐醌或戊烷脒( trimethoprim/sulfamethoxazole, atovaquone, or pentamidine)预防卡氏肺孢子菌肺炎（ pneumocystis jirovecii pneumonia）可能是谨慎的;用质子泵抑制剂预防激素介导的胃炎也可能是适当的尽管关于类固醇介导的免疫治疗效果抑制的研究结果不一，但最近的数据表明，特别是在脑转移瘤患者中，可能存在担忧。因此，在可能的情况下，在接受免疫治疗的患者中限制/尽量减少类固醇似乎是谨慎的，因为即使剂量为≦4mg /天的地塞米松也与更糟糕的结果相关。

癫痫发作

癫痫发作反映了与脑转移瘤、局部治疗和偶尔全身治疗相关的并发症。大约20%的脑转移瘤患者在诊断为颅内累及时表现为癫痫发作此外，基于人群和机构的数据表明，在诊断时没有癫痫发作的患者中，约10 – 11%随后发生癫痫发作，黑色素瘤患者和/或未经治疗的幕上疾病负荷较大，风险较大。目前的指南建议，抗癫痫药物不应用于脑转移瘤患者的一级预防。这些指南基于数量有限的随机研究，通常涉及规模较小(N≦100)的异质脑肿瘤患者，这些患者接受较早的抗癫痫药物治疗，这些研究没有发现随机接受抗癫痫药物治疗与未接受抗癫痫药物治疗的患者之间的显著差异。在某些高危亚组中，尚不清楚一级预防性抗癫痫药物是否能减少癫痫发作，应在随机研究中探索。尽管数据相互矛盾，但在短期内，在接受具有致痫潜力的局部治疗(如立体定向放疗、神经外科切除术和激光间质热治疗(LITT)的患者中，避免预防性抗癫痫药物的指导方针存在一个潜在的例外。

当使用抗癫痫药物时，通常首选不显著影响肝脏代谢酶的药物，如左乙拉西坦、拉科酰胺或拉莫三嗪（levetiracetam, lacosamide, or lamotrigine ）。没有令人信服的证据来选择某种药物而不是另一种。癫痫发作的患者，尤其是近期发作或未受控制的患者，不应开车;有关癫痫发作和驾驶的具体法律因地区而异。此外，应尽量减少/控制刺激癫痫发作发展的因素。在这方面，保持睡眠卫生、避免药物/酒精和尽量减少压力是谨慎的；内科方面，代谢紊乱应得到解决，颅内压应得到控制，颅内肿瘤的生长应得到明确的控制。

静脉血栓栓塞

晚期恶性肿瘤患者通常会发生静脉血栓栓塞(VTE)，一些研究表明，脑转移瘤患者发生静脉血栓栓塞的风险特别高，这可能是由于活动能力问题或肿瘤类型之间的重叠，有向大脑扩散的倾向，并增加了VTE的可能性。低分子肝素或直接口服抗凝剂是癌症和VTE患者的主要治疗方法。尽管存在脑转移瘤患者颅内出血(ICH)的担忧。目前还没有针对脑转移瘤患者随机进行抗凝治疗的专门试验，也很少有关于这一主题的回顾性研究。此外，已发表的评估脑转移瘤患者接受抗凝治疗与未接受抗凝治疗的ICH风险的研究存在选择偏倚，这可能解释了抗凝治疗对此类患者安全的一般结论。然而，Wood等人最近的一项研究使用了基于倾向评分的匹配算法、多变量建模以及仔细的凝血前后分析，证明了接受抗凝治疗的脑转移瘤患者，特别是那些有黑色素瘤或既往颅内出血的患者，与适度增加颅内肿瘤风险相关。对于这类患者应谨慎使用抗凝剂最终，在进行前瞻性研究之前，在决定是否应用抗凝治疗时，应仔细权衡抗凝适应证与脑转移瘤患者发生脑出血的风险。

放射性坏死

一部分接受放射外科的患者会出现放射副反应，最常见的是放射性坏死，包括炎症或大脑损伤。放射坏死的发生率，虽然有所变化，但在各项研究中范围从0%到30%不等；该范围反映了放射性坏死定义的变化，以及是否存在神经症状。由于与辐射有关的变化通常在症状出现之前就已停止，因此对与辐射作用相关的影像学变化的初步处理往往需要观察。在放射性坏死的情况下，有症状的患者的一线治疗包括糖皮质激素，尽管经常需要延长疗程/逐渐减少。如果皮质类固醇被证明不能稳定放射性坏死或产生不可接受的副作用，则可以采用神经外科切除术和/或激光间质热治疗(LITT)等最终治疗。另一种方法是贝伐单抗，该方法得到了两项小型随机研究的支持，其中包括一项较小的14例患者交叉研究，将放射性坏死患者随机分为安慰剂组，每3周服用7.5 mg/kg贝伐单抗(初始剂量为2次，如果看到疗效，则再服用2次)。干预组的所有患者，以及随后转入干预组的对照患者，均表现出影像学和症状的改善一项针对贝伐单抗(每2周5mg /kg, 4次)与甲基强的松龙(每天500mg IV，连续3天，然后逐渐服用强的松，持续约2个月)治疗鼻咽癌后放射性坏死的较大研究表明，贝伐单抗比皮质类固醇较好的放射影像学/临床控制。贝伐单抗的实际局限性包括诊断肿瘤进展导致坏死的不确定性(糖皮质激素可能适用于任何一种情况;贝伐单抗通常只适用于坏死，尽管这因潜在原发疾病而异)，贝伐单抗的毒性，以及对患者是否需要切除的伤口愈合的担忧。其他较不常见的放射性坏死治疗方法包括抗凝、高压氧、维生素E和己酮可可碱，但缺乏有力的支持数据。最终，有必要进行进一步的前瞻性研究，评估放射性坏死的治疗方案/顺序。

神经认知下降

高达90%的脑转移患者出现神经认知功能(NCF)下降，通过干扰工作功能、人际关系、机动车操作、和自我医疗来影响生活质量。脑转移瘤可直接导致神经认知功能缺陷，但包括切除、放射、化疗、免疫治疗等治疗的副作用也有显著影响。通常在不同类型的脑肿瘤患者中进行脑转移瘤患者认知症状的治疗，结果不一。一种乙酰胆碱酯酶抑制药物(多奈哌齐)已在各种脑肿瘤人群中进行了评估，尽管只有一项研究纳入了相当比例的脑转移瘤。在放射治疗后，与安慰剂相比，在识别记忆的一个指标上有轻微的好处，这表明对具有特定模式的认知障碍(如近期记忆)的患者有效。对脑肿瘤患者增强注意力(哌醋甲酯methylphenidate)或觉醒(莫达非尼modafinil)的药物研究也包括少数脑转移瘤患者。早期单臂开放标签研究表明注意力有所改善，但随机安慰剂对照试验没有发现疲劳改善在放射治疗部分回顾美金刚。认知康复是一种非药物干预，已在脑肿瘤患者中得到证实，涉及代偿策略和认知锻炼范式的发展;这些措施已取得积极成效。随着癌症治疗不断提高生存率，神经认知缺陷的预防和管理的同步进展是重要的。放射技术的进一步改进(如保留胼胝体膝[NCT03223922]和对多达15-20个脑转移瘤使用SRS [NCT03075072, NCT03550391])正在研究中，新型神经保护剂(如porphyrin BMX-001 [NCT03608020]和神经节苷酸[NCT04395339])和神经可塑性技术的试验也在进行中。

手术切除和激光间质治疗

手术切除在脑转移瘤患者的治疗中起着重要作用。开颅手术的标准适应证包括:(1)基于影像学的诊断不确定性，在此情况下观察是不可行的，(2)引起类固醇难以治疗症状的脑转移瘤，(3)大体积转移瘤(典型的最大单侧尺寸为3 – 4厘米)，以及(4)单发脑转移瘤(即无颅外疾病的一个脑转移瘤)。关于诊断不确定性的考虑在影像学部分提供。在大多数脑转移瘤引起神经系统症状的患者中，尽管使用了类固醇，但无论是放疗还是全身治疗都不能可靠、快速地减轻受影响区域的压力，并在出现更永久性的后遗症/衰退之前改善症状。因此，手术是典型的指征。然而，应该注意的是，对于放射敏感性肿瘤，如SCLC，选择性生殖细胞肿瘤，选择性液体恶性肿瘤和默克尔细胞癌，可以考虑用放射代替手术。同样，对于具有已知的、可靶向的驱动突变且存在有效CNS穿透系统治疗的癌症亚型，如EGFR突变的NSCLC、ALK重排的NSCLC或BRAF突变的黑色素瘤，最初推迟手术和密切监测的全身治疗可能被证明是可行的。对于肿瘤体积较大的患者，由于周围大脑的限制，可安全施用的立体定向照射剂量是有限的，常常影响控制;因此，手术是典型的指征。最后，在单发脑转移瘤患者中，神经外科切除术可能是有帮助的，因为回顾性/假设证据表明，即使在小病灶中，联合局部治疗(即切除和腔内放疗)相对于单独立体定向放疗与长期生存之间存在关联，尽管缺乏前瞻性研究。三项随机研究评估了神经外科切除术联合WBRT与单独WBRT在单发脑转移瘤患者中的作用(表3)。三项研究中有两项显示神经外科切除术的总体生存优势；这些研究的亚群分析表明，由于竞争风险较低，神经外科切除术的益处可能在稳定/可控的颅外疾病患者中最为显著。在现代，对于数目有限的脑转移瘤患者，辅助WBRT在很大程度上已被辅助立体定向放射外科所取代。

表3神经外科切除+全脑放疗相对于单独全脑放疗治疗单发脑转移瘤的随机研究。

与开颅相关的一个不良反应是软脑膜播撒(也称为结节性软脑膜疾病)，这种现象是通过手术干预分散的肿瘤细胞沿辅助立体定向辐射场之外的软脑膜复发(图6)。鉴于WBRT控制微转移疾病的可能性，切除术后软脑膜播撒在辅助WBRT时代并不常见。然而，在术后立体定向时代，大约6-12%的开颅手术伴有软脑膜播散。目前已有多份出版物描述了这一现象。与经典的软脑膜疾病不同，软脑膜脑膜播种术中需要脑脊液转移的脑积水并不常见，WBRT或立体定向放射外科均可作为挽救(软脑膜播散不涉及脑脊液)，鞘内化疗作用不大，因为需要穿透大于几毫米的病变。相反，在经典的软脑膜疾病中，影像学通常显示沿颅神经、小脑叶、幕上沟和/或脑室表面的线性蛛网膜下沉积(图7)。此外，脑积水风险较大，可考虑WBRT/鞘内化疗，立体定向放疗作用不大。因此，经典软脑膜疾病中软脑膜播散的临床/影像学描述是至关重要的(表4)。

表4脑转移瘤患者相对于经典软脑膜疾病的软脑膜播散的病因学、自然史和治疗。

图6软脑膜播散。脑转移瘤神经外科切除术后的软脑膜播散。注意多灶性软脑膜复发(红色)，未见瘤腔复发(绿色)。

图7典型的软脑膜疾病。典型的软脑膜疾病，表现为沿小脑叶(A)、幕上沟(B)和双侧颅神经VII/VIII (C，红圈)呈线性强化。

MRI引导的激光间质热疗法(LITT)是一种微创手术技术，对治疗脑部病变有效(图8)。LITT包括在颅骨上钻一个3-5毫米的麻花钻孔，导管通过该孔导航到靶区;激光产生的热能用于消融。LITT最确定的作用是治疗放射性坏死，尽管基于LITT的治疗既往放疗后复发的肿瘤也是一个考虑因素。一项涉及放疗后LITT的前瞻性、单组、多中心研究表明，在坏死和复发肿瘤患者中，12周局部无进展生存率分别为100%和54%。1877/42例患者出现了LITT的神经系统并发症，主要与无力/偏瘫、忽视、头痛和出血有关。因此，在不适合其他治疗方法的放射性坏死和可能复发的肿瘤患者中，LITT通常可以在合理的毒性情况下实现颅内疾病控制。

图8 激光间质治疗。LITT技术显示通过颅骨锚定螺栓将立体定向激光光纤插入靶区(a)和基于MRI的LITT手术前、中、后评估(B)。在(B)部分中，图像显示:(左)T1和T2加权MRI显示放射外科治疗后12个月脑转移灶重新生长;(左中)术中激光插入病灶图像;(右中)2周后LITT ，MRI显示激光消融后病灶增大，FLAIR信号改善;(右)MRI显示LITT术后3个月病灶消退。缩写:FLAIR，流体衰减反演恢复;LITT，激光间质热疗;MRI,磁共振成像)。

未来有关手术切除和LITT的研究应探讨可能降低软脑膜播种可能性的手术技术。此外，正在进行的临床试验正在探索术前(而不是术后)立体定向管理和软脑膜播散的风险以及其他结果(NCT03741673, NCT04422639, NCT04474925, NCT03750227)。LITT的免疫原效应正在研究中;在这方面，一项结合LITT与PD-1抑制的研究正在进行中(NCT04187872)。最后，聚焦超声等新兴技术可能在新型药物输送、声动力治疗和免疫调节方面有潜在应用。

本文转自脑医汇，原链接：https://www.brainmed.com/info/detail?id=34216&t=1673840401

在非小细胞肺癌（NSCLC）最易发生远处转移的部位之中，就包括大脑在内的中枢神经系统（CNS），有数据显示，在NSCLC患者的疾病全过程中，约有25%-50%的患者会发生CNS转移；而在EGFR、ALK两大常见驱动基因突变阳性的患者中，存在CNS转移的比例也达到35%-45%^[1]，因此对靶向治疗而言，突破脑转移的治疗难关非常重要。

目前，对于NSCLC靶向治疗中的“罕见突变”，如MET1 4号外显子跳跃突变等患者人群，有关脑转移发生情况及其影响的数据仍然较少。不过，随着可用的罕见突变靶向治疗药物越来越多，针对脑转移的疗效，也将是未来临床中选择靶向治疗时的重要考量因素。

本文将介绍目前对MET 14号外显子跳跃突变NSCLC脑转移开展的分析情况，并简要盘点现有靶向药物的治疗效果。

1.MET 14号外显子跳跃突变是NSCLC靶向治疗的新热点

MET 14号外显子跳跃突变在肺腺癌中的突变频率约为3%-4%，且多见于组织学类型为肺肉瘤样癌的患者^[2-3]。而“跳跃”是指发生突变时，MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常导致。

正常情况下，基因的DNA转录到mRNA，再翻译为蛋白的过程中，需要将内含子剪切除去，并将外显子有序链接，形成一个连续的mRNA分子。而MET 14号外显子内部、周围内含子的剪切相关区域发生突变，或是全外显子完全缺失时，就会导致14号外显子被错误剪切而丢失，转录出的mRNA上13和15号外显子会融合，因此才得名跳跃突变。

受突变影响，异常转录的MET mRNA被翻译为蛋白后，就会导致下游信号通路的过度激活促癌^[4]，MET 14号外显子跳跃突变的驱动基因突变地位也已被明确。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》等国内外指南已提出，在临床实践中可使用二代测序（NGS）等方法，同时检测MET 14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异，也可单独检测其它驱动基因变异阴性的患者^[5]。

现有数据还显示，与ALK等NSCLC中的驱动基因突变类似，MET 14号外显子跳跃突变患者也具有一定的特点，如患者平均年龄相对较大、往往为女性、不吸烟，病理分期处于早期等^[3、6]。随着指南重视、检测推广和靶向治疗的普遍应用，临床工作者也会接诊和治疗越来越多的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者，这会进一步突出MET 14号外显子跳跃突变作为NSCLC治疗靶点的地位，也会让处理患者脑转移成为临床实践中的常见问题。

2.存在脑转移的MET 14号外显子跳跃突变患者特征及临床表现

由于MET 14号外显子跳跃突变在NSCLC中整体的发生率偏低，寻找到足够数量的患者开展分析，也有着相当大的挑战性。美国著名的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）团队，曾于2020年在JCO Precision Oncology期刊发文^[7]，描述了83例MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的脑转移情况，是目前较有价值的参考数据。

该研究纳入的83例患者，整体临床特征与既往研究报告的MET 14号外显子跳跃突变患者队列相符，且均在确诊时接受过影像学检查以评估CNS转移情况。共14例（17%）患者确诊时即存在脑转移（有1例合并软脑膜转移），而另外还有16例（19%）的患者，是在随访过程中病情进展，新发生了CNS转移。

因此，该患者队列整体的CNS转移发生率为36%（30例），其中83%为脑实质转移病灶，还有5例（17%）软脑膜转移；患者在随访期内的第1、2、3年发生脑转移的概率分别为24%、35%和38%。研究中有17例脑转移患者接受了脑部放疗，还有4例接受了针对CNS转移的手术治疗，但死亡风险仍增加，相较未发生脑转移的患者升高约2.6-2.9倍，不过发生脑转移的时机（确诊时即存在/随访期内发生）对患者生存期的影响无显著差异^[7]。

由此可见，CNS转移在MET 14号外显子跳跃突变人群中的发生率，与其它驱动基因突变阳性患者接近，且是患者预后的不良因素。而多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的获批，则有望为患者的脑转移提供全新的治疗选择。

3.MET-TKIs用于MET 14号外显子跳跃突变患者脑转移的疗效

目前已在国内外获批上市，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC有3种MET-TKI，即：赛沃替尼、Capmatinib和Tepotinib。在这3种药物相应的临床II期注册研究中，均纳入了一定数量存在脑转移的患者，既可以评价治疗CNS转移灶的疗效，也能够进一步证实临床前研究中体现的较好穿越血脑屏障的能力。

以我国首个获批的MET-TKI赛沃替尼为例，它的临床II期关键研究中，共有15例患者基线存在脑转移，占研究全部人群的21%（70例）。对这部分患者进行的事后分析显示，患者的颅内病灶均在赛沃替尼治疗后有所缩小或保持稳定，其中有3例患者的颅内病灶被选为治疗靶病灶，经研究者评价疗效均达到部分缓解（PR）。此外，15例患者的颅外病灶客观缓解率（ORR）达到46.7%，中位总生存期（OS）则达到17.7个月，提示脑转移患者从赛沃替尼治疗中得到的获益，与研究整体人群较为一致（ORR 42.5%，中位OS 12.5个月）^[8-9]。

Capmatinib和Tepotinib的临床II期研究中，分别纳入了13例和15例基线存在脑转移灶且颅内疗效可评价的患者，多数患者此前已接受过针对脑转移的放疗。Capmatinib使12例患者的颅内病灶得到控制，其中7例达到颅内缓解，包括4例完全缓解（CR）^[10]；Tepotinib治疗的15例患者中，则有13例颅内病灶得到控制，包括3例CR、9例PR和1例病情稳定（SD）^[11]。上述数据提示，这两种MET-TKI用于颅内病灶也都有一定的疗效。

小结

与其它驱动基因突变阳性，乃至NSCLC患者整体人群类似，脑转移也是MET 14号外显子跳跃突变患者人群中常见的情况，且对患者预后不利。而新型MET-TKI由于穿越血脑屏障的能力较好，有望精准、高效、安全地治疗脑转移灶，从而在治疗颅外病灶的同时，有效控制颅内病情进展，还有望减少与脑转移相关的症状，同时改善患者的预后和生活质量。

脑转移简直是肺癌患者的噩梦，据统计35%~50%的肺癌患者会出现脑转移，这意味着患者的自然生存时间只有1-3个月。虽然目前肺癌的靶向和免疫药物是研发和上市最多的，但是由于存在血脑屏障，大部分药物的入脑效果并不好，肺癌脑转移的患者迫切的需要能改善的治疗方案。

值得振奋的是，近两年突破血脑屏障的新药纷纷问世，各类肺癌靶点都出现了针对脑转移有效的“特药”，其中几款药物因强大的入脑活性在2022年各大肿瘤学会议上震惊四座，在公布的治疗案例中，甚至可以让脑转移病灶完全缓解，迅速火遍癌友圈。快转给身边的医生和病友们一起看看这些重磅进展吧。

EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的突变类型，研发和上市的药物也是最多的，在众多的药物中，作为EGFR的王牌药物，奥希替尼对比一代和二代的靶向药，各项临床数据都非常惊艳。除此之外，这款药物最大的突出优势之一就是强效抗脑转。

除此之外值得振奋的是，我们国家自主研发的三代EGFR抑制剂伏美替尼也展现出了卓越的抗脑转实力。

2021年3月，伏美替尼（原名艾氟替尼）获得中国药监局批准上市，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。以下是几款入脑效果较好的EGFR抑制剂临床数据对比图，给病友们参考。

劳拉替尼（Lorlatinib）自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

今年，由美国癌症研究学会（AACR）主办的2022 AACR肿瘤年会报告了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究的更新结果：劳拉替尼在随访长达36.7个月时，无进展生存期（PFS）结果仍未达到，三年PFS率高达63.5%。在基线可测量脑转移灶的患者中，劳拉替尼经盲态独立评审委员会（BICR）评估的颅内客观缓解率（ORR）高达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%。

可以说劳拉替尼在临床研究以及我们临床实践中的表现都相当出色，让我们看到了ALK阳性NSCLC患者实现慢病管理的可能。现在ALK阳性NSCLC患者可以获得超过10年的生存，尤其接受劳拉替尼的患者PFS可能会实现翻倍，因此在疗效之外，患者的生活质量也是我们需要考虑的一方面。劳拉替尼治疗中，大部分患者的药物不良反应为1-2级，可以通过调整药量、多学科会诊等方式帮患者缓解症状。

比如48岁的M女士被诊断为左下叶IV期非小细胞肺癌，基因检测结果显示存在ALK重排，先后接受了一代靶向药克唑替尼和二代靶向药色瑞替尼的治疗，都无法控制病情进展，很快出现了严重的脑转移症状，如右臂进行性轻瘫以及新的阻塞性脑积水，继续治疗后病情持续恶化，最终M女士出现昏迷。

就在生命垂危的时候，M女士开始尝试三代药物劳拉替尼的治疗，令大家出乎意料的是，仅一个月，M女士的意识竟然完全恢复了，右臂轻瘫明显改善，仅出现极少的神经后遗症。一年后，M女士仍几乎没有神经系统症状，大脑的MRI扫描没有转移迹象。

下面是M女士的MRI,A,C图显示在克唑替尼使用期间发生了多个颅内转移，B,D显示M女士接受劳拉替尼治疗一周后，颅内转移灶迅速消退。

目前，劳拉替尼已获批ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗，因此ALK+脑转患者可有限考虑。

根据2019年12月发表在“柳叶刀肿瘤学”的最新汇总分析的结果显示，恩曲替尼（Rozlytrek）对ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总缓解率（ORR）为77％，中位缓解期（DOR）为24.6个月，其中颅内ORR为55.0％！意味着这款药物对一半以上的脑转患者都是有效的。甚至还有幸运的患者接受治疗后脑部病灶完全消失！

比如53岁的L先生，从来不吸烟。但不幸的是，2014年5月确诊为非小细胞肺癌，进行肺叶切除手术后进行化疗，不幸的是，仅一年，病情出现了全面进展，纵膈，腹腔多发淋巴结转移，胸膜播散，以及最致命的脑转移。2016年1月，进行了全基因组测序后，发现存在ROS1融合，患者有幸入组恩曲替尼的新药试验，治疗两个周期后，脑部的病灶就缩小了80%以上。

治疗前 治疗两个周期后

近期，第二代广谱抗癌药Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的中国人群临床试验数据，引起了巨大的轰动。

这款药物不仅对于初治的ROS1阳性肺癌患者的客观缓解率(ORR)高达92.5%，并且颅内客观缓解率（ORR）高达91.7%，颅内疾病控制率高达100%！这意味着，所有脑转的患者，脑部病灶都出现了不同程度的缩小！

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制剂。在今年的世界肺癌大会上，这一国研强效KRAS抑制剂更新了研究数据。由主要研究者上海市胸科医院的陆舜教授做口头报告，分享了振奋人心的数据。

截至 2022 年 5 月 9 日，共有 79 名 KRAS G12c非小细胞肺癌 患者入组，这些患者超过一半（53.2%）使接受了 ≥ 2种治疗后进展的难治性患者。

结果显示：在可评估的 74 名患者中，28名患者部分缓解（PR），40例患者疾病稳定（SD），总客观缓解率（ORR ）为37.8%(28/74) ，疾病控制率（DCR）高达91.9%(68/74)！

更值得一提的是， 3 名存在基线脑转移的患者种， 1 名幸运的患者达到部分缓解，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半！另外 2 名 病情稳定，疾病控制率高达100%！

恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）这款小分子靶向药，是一种多靶点抑制剂，上文我们写ROS1的靶点时已经介绍过，它对ROS1，ALK，NTRK基因异常的癌症都能发挥“神奇”的抗癌效果。根据目前的数据，恩曲替尼对25类癌症有效。这款药物已在2019年获得美国FDA批准，用于一线治疗携带NTRK融合实体瘤和ROS1融合非小细胞肺癌！

FDA获批的数据显示：

在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。

一位存在SQSTM1–NTRK1重排肺癌患者出现了严重的脑转移，有15~20个病灶，下面的CT 显示了左侧枕叶（顶部）和右侧丘脑（底部）的转移（红色箭头）。患者接受了恩曲替尼的治疗，在使用 entrectinib 1 个月和 18 个月时做了CT复查，显示在治疗18个月时，患者的病灶已经全部消失，（数据截止时）评效获得 CR（完全缓解）。

Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其效力比克唑替尼高90倍。在截止至2019年7月22日的第一阶段数据显示，未接受过TKI治疗的ROS1阳性患者的客观缓解率高达91%。11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％，超越目前所有的靶向药。有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。

一位69岁的女士，确诊为非小细胞肺癌时就已经是晚期，出现了肝转移和多发性脑转移。经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排，于是参加了一种新药的临床试验，这款药物就是repotrectinib（TPX-0005,瑞波替尼），在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月，肿瘤已经缩小了80%！（PR（-80％）），截至文献发表时，这位女士已经持续缓解20月。

我的体会：无论是对于脑胶质瘤还是脑转移瘤，放疗都是非常重要的辅助治疗手段，应当在手术后适当时间开始。发表在《Neuro-Oncology Practice》的这篇来自斯坦福大学医院神经外科的研究提供了有意义的参考。术后22天-40天的时间段进行放疗，效果似乎最好，这和胶质瘤术后4周（28天内）开始进行放疗的理念类似。

全文摘要：

背景
越来越多的证据支持在术后开始放射治疗(RT)之前需要一段短时间的延迟，以获得最佳治疗效果。放疗开始的时机和对预后的影响已经在各种恶性肿瘤中进行了评估，但对于脑转移瘤，这种关系仍有待很好地建立。

方法
对同一机构(2009年3月至2018年8月)176例脑转移瘤患者(年龄18-89岁)进行了回顾性研究，这些患者在手术切除后接受了放疗。评估从手术切除到开始放疗的时间间隔(≤22天和>22天)以及对患者预后的任何潜在影响。

结果
术后放疗>22天的患者全因死亡率降低47.2%(95%可信区间：8.60，69.5%)。此外，手术切除后等待放疗>40天的患者，肿瘤进展的风险增加了一倍以上；调整后的风险比为2.02(95%CI：1.12，3.64)。

结论
结果表明，手术切除后的短间隔延迟(>22天)在放疗开始之前是必要的，以获得最佳的脑转移瘤治疗效果。我们的RT术后切除数据的计时增加了目前RT计时的异质性的定义，这对于标准化的临床试验设计和患者结果尤其重要。

全文链接：https://academic.oup.com/nop/article/9/2/133/6520533?searchresult=1