我的认识：
1）我请教了飞利浦专管磁共振的工程师，这个技术叫APT（酰胺质子转移），是近几年的新技术，从操作层面来说，并不难实现，这样的图片是基于代谢扫描来实现的，肿瘤核心代谢高，治疗效应区域代谢低，将代谢图（红蓝图）与扫描图片做重叠融合，就可以得到这样的效果。
2）问题是：需要找到真正愿意去做这样的事情的医生，有点难度，因为不是常规重建和检查项目，需要额外花时间、花精力。联想到此前患友群中曾经有人反映，医生严格按照指南治疗，不越雷池一步，是自我保护，但也是自我封闭。
3）这会在未来很快应用于胶质瘤、脑转移瘤的影像学判读中，为真正的“定性”提供更坚实的依据。如果有患者想尝试，可以联系我。
视频来源于斯坦福大学脑瘤中心，描述的是一例转移性乳腺癌，在磁共振中根据病变内在的性质标记出了复发肿瘤（红色）和治疗后反应（蓝色）。
新冠疫情期间，我几乎休了有史以来最大的一个假，期间看了一些以前一直想看，又没机会看的书，也参与了一些公益咨询答疑活动。离患者的距离越近，就越能体会患者的很多焦虑、无助的心情，有时候也能听到很多患者及家属怨天尤人，自暴自弃的话，说实在的，作为一名医生，心里很不是滋味。
1938年，毛主席在抗日战争最困难的时刻，曾经写下过载入史册的《论持久战》，在文中，他尤其驳斥了“亡国论”和“速胜论”，指出了既不能丧失信心放弃抵抗，也不能盲目乐观麻痹大意，要树立和坚持“持久作战”的信念。这一论断，坚定了全党全军和人民群众团结一致抗日的决心，精准的预测了战争的走向与结局。
再读此文，联想到我们的神经肿瘤患者，尤其是脑胶质瘤患者，与疾病抗争的过程也像是一场艰苦卓绝的战争。那么究竟如何正确面对这一场命运之战？
很多人闻之色变，很多人避之不谈，这都不是正确的态度。在本文中，我将针对一些患者和家属十分关心的问题，谈谈我对精准医疗在神经肿瘤特别是脑胶质瘤中的应用。
精准医疗是指医生根据对疾病在基因层面的了解，选择最可能帮助患者的治疗方法，也被称为个性化医疗。精准医疗的概念并不新鲜，但最近科技进展加速了这一领域的突破。用通俗话的说，精准医疗的方法让患者对自己的肿瘤有了“高清无码”的认识。
为什么精准医疗这么重要呢？因为肿瘤即使病理类型、级别都完全相同，在基因层面也可能完全不同。在大约10年前，我刚参加工作那会儿，同类型、同阶段的肿瘤患者接受的治疗都是一样的，最大程度手术、放疗、化疗等。但医生观察到一个奇怪的现象：肿瘤的类型、阶段都一样的患者，对于同样的治疗，会有完全不同的反应。当时，医生还不知道原因，只能用“个体差异”来进行解释。
直到最近，在基因组学的蓬勃发展下，科学家们现在明白了患者的肿瘤的生长和扩散都是由对应的基因变化所驱动的。他们还了解到，同一类肿瘤可能基因变化并不相同，而不同类型的肿瘤却也可能存在同样的基因变化。就胶质瘤而言，因为驱动基因的不同，胶质母细胞瘤可以分为多种截然不同的分子亚型，并且可能存在相互转化。这些亚型对于常规治疗的敏感性、患者生存时间都不尽相同。
这些特定的基因变化、信号通路的激活，有可能是未来治疗的靶点。
对患者而言，针对肿瘤做深度基因检测，至少可以获得以下几个好处：
(1). 对于疾病的亚型、驱动基因、疾病预后有初步认识；
(2). 对于替莫唑胺后续化疗的敏感性、获益程度有预判；
(3). 对于突变、融合、缺失的基因位点有清晰的认识，为未来匹配靶向治疗药物、免疫治疗和临床研究进行准备。
这一观点，已经获得了国内外神经外科/神经肿瘤科医生的普遍共识(“引用《深度分子检测应当成为脑肿瘤的诊治常规》”)。
本图是美国Mayo Clinic神经外科团队发表在《新英格兰医学杂志》的文章截图，显示了不同的分子特点，与不同级别胶质瘤的预后生存期密切相。(New England Journal of Medicine. 2015;372:2499.)
这确实是过去10多年针对肿瘤靶向治疗的普遍思路，在肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤中尤为典型，已经形成了“根据不同基因型选择起始治疗方案，根据耐药反应动态调整靶向药物”的序贯治疗方案。
但是，对中枢神经系统的胶质瘤而言，并没有这么简单。
首先，胶质瘤化疗的一线用药，目前只有替莫唑胺这一个药物。因此，在起始治疗方案的选择上，无论患者的基因型是什么，都首先应当接受标准的Stupp方案治疗，即以替莫唑胺为基础的同步放化疗+辅助化疗。这也是作为临床医生特别想强调的一句话：精准治疗的基础首先是标准治疗，个体化靶向治疗是后续考虑的非常规武器。
最早批准并获NCCN指南唯一承认的靶向药物是贝伐珠单抗–即VEGF血管内皮生长因子抗体。此外，还有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（以阿帕替尼、瑞戈非尼为代表）、EGFR酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体(尼妥珠单抗、奥西替尼等)、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(安罗替尼)、Braf-V600E抑制剂(维莫非尼)等许多药物正在进行临床探索和研究，但都还没有成为标准治疗方案写进指南。
在已经报道的研究数据中，靶向治疗还是在胶质瘤患者群体中取得了很有意义的治疗结果，虽然并不能够改变最终的结局，但是确实延长了生命，提高了生活质量。不少使用贝伐单抗治疗的复发胶质瘤患者生存期超过了3年(https://drxutao.com/?p=567)，一例存在EGFR C628F和A289V两个突变位点的复发GBM患者，应用奥西替尼(泰瑞沙)后，病灶几乎完全减退( https://drxutao.com/?p=618)。去年，靶向NRTK融合基因的药物曾经因为显著的临床效果火了好一阵子，在一项临床研究(NCT02568267)中，一名携带BCAN-NTRK1融合的桥脑星形细胞瘤患者，使用Entrectinib后，肿瘤体积缩小了45%。另一项临床研究(NCT02576431)则发现：一名35岁，颅内多发GBM的女性患者，检测出EML4-NTRK3融合，给予Larotrectinib治疗后，脑室旁的肿瘤体积显著减小(从67x52mm到8x4mm)。这些结果，都给临床医生和患者带来了新的希望。
但是胶质瘤的发生与发展，是由多个基因驱动的，单纯针对一个异常靶点进行治疗，效果有限且容易造成耐药，因此需要定期监测复查，及时调整药物。
虽然前面说到的现状看起来十分美好，但精准医疗在脑胶质瘤中的应用仍存在很多问题，亟待解决。这些问题可以用八个字来形容：“乘兴而至、败兴而归。”也就是：患者花了钱，医生费了心，但是却没有找到有治疗意义的结果。这是由多种因素多造成的：
(1). 目前可以作为药物靶点的基因位点，只有400多个，而人类的全基因组有两万多条基因，在编码基因的区块之间还包含了大量非编码基因区域。因此，筛选到的异常表达靶点，很有可能没有对应的靶向药物。而对神经肿瘤而言，由于“血脑屏障”的存在，即使有靶向药物，也可能无法进入颅内起到杀灭肿瘤的效果。
(2). 很多有意义的异常靶点，它的突变频率非常低，也就意味着，大规模的筛检很可能是一种“大海捞针”的行为，对少部分的幸运儿有意义，而对绝大多数患者，则没有明显意义。比如上面所提到的NRTK融合基因，虽然治疗效果显著，但它在成人胶质母细胞瘤中的突变频率仅1.2-1.7%，因此，如何避免“撒大网、捞小虾”这样的情况，仍需要不断思考。
2019年，瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员在国际期刊《Nature Communications》上发表了最新研究成果，他们开发出一种新型的廉价检测肿瘤技术，该技术可以基于微量组织样本进行检测，并且能够识别出具有高度异质性和较强侵袭性的肿瘤样本，这项基于高效微量的基因检测技术有望使保质保量的低价肿瘤检测成为现实。
(3). 患者仍然需要更多基于个人测序报告的深度解读和治疗建议。目前，绝大多数基于突变位点的治疗药物都属于经验性/试验性用药，并非指南推荐的一线用药，无论是治疗方案的敲定、配药、随访等等各个环节，都需要医患之间深入的频繁沟通，以及患者的高度信任与配合。同时，有必要在医院/检测机构建立数据库，当有新靶向药物获得突破时，能够有人及时告知曾经做过基因测序，且存在相应突变靶点的患者。这样，才能够让患者的测序达到最大的效能。
(1). 治疗完全精准化。
精准医学的希望是，有朝一日，治疗方法将根据每个人的癌症基因变化量身定制，使患者不至于接受无济于事的治疗。同时，患者的基因检测数据将有专门的人员进行管理与追踪，定期将最新的治疗进展与可选方案提供给患者。
(2). 更多支付手段助力患者完成付费。
目前基因测序的费用仍然需要自费完成，对患者而言，是颇为沉重的负担。尤其当检测的结果不尽如人意，未能寻找到有意义的治疗靶点时，家属往往会有些沮丧，觉得钱打了水漂。为了解决这个问题，美国已经开始尝试，将癌症基因检测纳入商业医保，而中国的“基因+保险”模式，也开始了探索。有公司推出针对肿瘤二代测序检测和指定保险用药目录结合的肿瘤商业保险，通过基因检测、临床诊疗和保险的深度整合，进一步推动精准医疗在中国的创新和发展。
(3). 在治疗全过程中多次测序。
首次测序一般是在初次诊断肿瘤时，但随着时间推移和放化疗等治疗过程，可能会出现额外的基因变化。因此如果肿瘤出现复发或恶化，理论上也应当进行检测，来寻找耐药机制，以及下一步治疗方案。
(4). 更多基于基因测序结果的临床研究。
尽管研究人员每天都在取得进展，但精准医学治疗癌症的方法还没有成为大多数患者常规治疗的一部分。目前，许多针对特定基因变化而设计的新疗法正在进行精准医学临床试验。这类精准医学临床试验的结果，有助于更好的评估靶向药物在胶质瘤治疗中的效果。
(5) 真实世界大数据的建立
科学研究仍然在不断向前发展，全世界的研究人员至今还没有发现所有能导致癌症发展、生长和扩散的基因变化。每天都会有大量新的发现。这些来自真实世界的研究信息被收集到数据库中，全球各地的研究人员可以在数据库中访问这些数据，并将其用于自己的研究。这种数据共享有助于推动精准医学领域的发展。同时，这一数据不仅仅可用于科研，也将应用于临床治疗，患者有望在数据库中看到和自己同样基因型的患者，采用不同治疗方案之后所取得的效果，作为制定自己治疗方案时的参考。
“理性面对现实，和医生做充分而坦诚的沟通，相信科学，及时了解最新进展，做好持久作战的准备”，是我想送给每一位神经肿瘤患者和家属的话。
医生和患者、家属，是战友的关系。现在的科学技术当然还没有做到根治脑肿瘤的程度，但我们也不是像十几年前一样手无寸铁，赤手空拳了，我们也有了新式的武器。让我们一起向80多年前的前辈们学习，步步为营，节节抵抗，积小胜为大胜，以空间换时间，携手打好这一场持久战。
我们终将胜利。
参考文献：
“在大学工作，最大的优点就是学生。他们生机勃勃，充满热情，思想自由，还没被生活的重压改变。虽然他们自己没有意识到，但是他们是这个社会中你能找到的最佳受众。如果生命中只有一段时间是思想自由和充满创造力，那么那段时间就是你在读大学。进校时，学生们对课本上的一字一句毫不怀疑，渐渐地，他们发现课本和教授并不是无所不知的，于是他们开始独立思考。从那时起，就是我开始向他们学习了。”
朱棣文
It was the best of times, it was the worst of times,
it was the age of wisdom, it was the age of foolishness,
it was the epoch of belief, it was the epoch of incredulity,
it was the season of light, it was the season of darkness,
it was the spring of hope, it was the winter of despair,
we had everything before us, we had nothing before us,
we were all going direct to heaven,
we were all going direct the other way.── 《A tale of two cities》
人工智能（AI）或许是近些年来最热的词之一了，从接连打败李世石和柯洁的Alphago，到Amazon、京东、小米竞相推出的智能音箱，再到Uber、Google和百度都在研制的无人驾驶汽车，我们都能感受到人工智能切实的来到了我们周围。
在医疗领域，人工智能的发展也是如火如荼。机器人诊断眼底病变图像优于人类医生的研究论文登上了顶级学术杂志，IBM的Watson机器人医生正式进入中国服务病患，众多的影像辅助诊断软件也正在兴起，无怪乎有人放出豪言：未来30年内医生将要失业。
那么问题来了，人工智能会取代医生吗？
我认为无法完全取代，但会给现行医疗模式带来不小的冲击。
说到最近最火的游戏，那当然非Pokemon Go莫属了，这个由日本任天堂公司领衔发售的游戏，在2016年7月6日正式上线，一天后便风靡全球，发布三天，游戏服务器崩了3次，各大城市大街小巷、公园、景区一时间遍布“训练师”，其场景堪比节日盛典。在纽约，我周围的朋友几乎全部痴迷于这个游戏，每天绕路上下班的人比比皆是。
相比于游戏本身，这款游戏中所采用的核心技术——增强现实（Augmented Reality，AR）引起了我更多的关注兴趣。这一技术和年初很火的虚拟现实技术VR有些相似之处，也有不少区别。AR强调将生成的虚拟信息叠加在真实世界里，而VR则更加强调重建一个沉浸式的虚拟世界，因此多需要借助外界技术设备如头盔、眼镜等。
与VR相比，我认为AR可能更快在外科领域创出一片天地，为“精准神经外科”的实现提供技术支持。精准神经外科的理念提出已有数年，主要是针对颅脑的复杂3D解剖为切入点，利用各种影像重建引导的方式，尽可能地在术前了解病变周围的局部解剖，术中提供实时导航与监测，确保准确、微创的实施手术，切除病变，其核心技术基础，就是“三维重建”。
传统影像和扫描以二维的方式反映解剖学结构，但医生努力要解决的其实是一个3D问题。在临床工作中，教授们常说的一句话是：“要在自己的脑子里形成三维解剖的概念”，但这句话知易行难，对于三维解剖的认识，往往就是一个外科医生多年经验的积累，需要反复磨练。
近年来，随着影像科学的进展和三维重建技术的进步，已经能够根据术前影像，较为精准地重建出3D模型，更加方便神经外科医生进行三维的结构辨认。在神经外科，已经有如下应用：动脉瘤三维重建，微血管减压术前重建，矢状窦旁引流静脉重建，颅底肿瘤三维重建等，结合3D打印技术，可以在术前较为详尽的了解术区情况，做好手术方案。这些三维重建大多数利用互联网的免费软件即可完成，如3D-slice, OsiriX等，原理并不复杂，很容易上手。
（图1）术前三维重建示例。左：颅颈交界区肿瘤术前3D打印模型展示肿瘤与椎动脉的关系。中：矢状窦旁引流静脉术前三维重建。右：术中验证引流静脉数量及走形与术前重建完全一致。
国外一些公司和科研机构在这一基础上，利用VR技术，开发出了更进一步的术前计划系统。如新加坡国立脑神经医学院的神经外科部门，已经应用了Dextroscope虚拟现实手术系统。所有相关影像，如磁共振影像、CT扫描、静脉及血管造影等输入Dextroscope系统后，形成一个计算机产生的三维界面。这个系统可以使医生有机会探讨及考虑各种模拟方法以决定最佳手术方案，为病人“量身打造”手术方案。 美国FDA也批准了ImmersiveTouch、 EchoPixel True3D Viewer、Surgical theater等一些基于VR的术前计划／训练系统应用于临床。虽然目前这些技术仍在起步阶段，借助于VR头盔／眼镜所能够获得的视觉效果仍略显粗糙，但它们对于临床医生的意义——在术前尽可能真实的模拟术中遇到的情况——是十分重大的。在今年美国AANS年会上，这些公司的展台也是人流涌动，体验者甚众。但是VR技术的劣势也是显而易见的，它提供沉浸式体验，虽然对术前计划很有帮助，但应用于实际手术中，价值却不大。
（图2） 神经外科医生体验VR设备（摄于2016年AANS年会）
AR技术所带来的用户感受可以称为“融入感”，即将虚拟内容实时的叠加到现实画面中，完美融合，形成独特的体验，这是医学领域应用的绝佳场景。Google公司早年推出的Google glass就是基于AR技术的尝试。试想，如果在一个神经外科脑深部肿瘤切除的手术中，主刀医生所佩戴的眼镜能够实时的将术前重建的影像叠加在真实的术野里，精确的导航指向在脑表面无法看见的深部病变，那样的手术将变得更加精确与微创。我相信这会是未来AR技术在医疗领域的一个重要发展方向，这或许也就是Google、microsoft和Magic Leap这些大神级公司都将主要精力放在AR领域的原因。
这真是一个科技爆炸的时代。未来的AR技术将在多大程度上改变医疗领域特别是神经外科？我们拭目以待。
（文中图片来自上海长征医院神经外科严勇博士与韩凯伟博士，特此致谢）
本文同步发布于《神外资讯》微信公众号：《增强现实：从Pokemon Go看精准神经外科》
最近有几则关于人工智能的消息在朋友圈挺火的，一件是Google的“阿法狗”2：0领先人类围棋选手李世石（中国小将表示不服），另一件就是IBM公司的Watson（沃森）机器人在美国德州大学MD Anderson肿瘤中心投入使用，扮演临床肿瘤研究顾问的角色。IT界有人开始担忧”机器人占领地球“，医学界则有人放言”医生要失业“。朋友圈里流传的另一句话，则更多悲剧色彩：“人工智能就像一列急速的火车，老远就听见轰隆轰隆的声音，但是一直见不到真面目，而你见到它的时候，一瞬间就擦肩而过远远把你甩在身后”。
沃森来袭，会给未来的医疗带来怎样的冲击？我从神经外科医生的角度，想谈谈我自己的看法。
医疗的过程，将其剖析开来，核心是两个因素——“诊断”和“治疗”，“是什么病？该选择什么治疗方案？”这两个重要的决策，决定了医生水平的高低和就诊者的治疗效果。在漫长的岁月中，医疗决策的最重要基础是“个人经验”，这也就是为什么老百姓普遍对于大医院的大专家充满了近乎迷信般的崇拜。因为在老百姓心目中，这些专家见过的病人多，经验也多。在近十几年中，循证医学迅速发展，使“临床证据、指南、共识”成为了决策的重要参考。但是，“吾生也有涯，但知也无涯”，知识的爆炸式增长与人精力时间的有限产生了激烈的冲突。
沃森正是为了解决这个冲突应运而生，它所能提供的信息量有可能超过个人学习所达到的知识水平。我认为它会抢占一部分原来由人工完成的工作，但更重要的角色是“智库”，辅助决策，让医生的“决策”更加合理与准确。对临床医生而言，与其将沃森视为洪水猛兽，不如积极靠近，将其“为我所用”。
以前听过一个笑话，讲不同医生的分工，说从前有一天，内科大夫、影像科大夫、外科大夫和病理科大夫一道去打猎。一只鸭子飞掠天边，内科大夫举枪要射，却又想：这到底是一只鸭子还是鹅呢？一眨眼，鸭子飞走了。不一会儿，又一只鸭子飞了过来，影像科大夫举起相机拍了一张照，对着照片说：从它飞行的样子来看，我认为这是只鸭子不是鹅。这时候一只看起来像鸭子的鸟飞了过来，外科大夫毫不迟疑举枪就射——嘣！嘣！嘣！鸟被打了下来。外科大夫指着远处对病理科大夫说：“去！把那玩意儿捡回来看看到底是不是鸭子！”病理科大夫在放大镜下仔细观察这只鸟之后说，“对！这确实是一只鸭子！”
从这个故事里可以看到，影像科与病理科医生所从事的核心诊断工作，主要是面对着客观资料展开的。业内顶级的教授，其优势在于渊博的知识和丰富的经验。他们做出决策的依据是：“片子上呈现出***的特点，符合教科书/文献/指南/个人经验中***疾病的诊断依据，所以诊断为****疾病。” 对于影像科医生而言，还有一个与术后病理诊断反馈对照的步骤。这一过程可浓缩成“提炼特点–比照标准–得出结论–反馈修正”。这正是人工智能所擅长的领域。Google目前的图像识别技术已经有了很大的进展，如果未来将CT/MRI片、病理切片导入沃森，与庞大的电子教科书、文献数据库中的标准诊断图片进行比对，得出诊断，会比目前人工肉眼识别、依照个人经验判断得出的诊断要更快，或许也会更准确。而面对发病率低，个人经验不足的罕见疾病时，沃森的优势将是指数级的。根据电子信息迭代的速度，很难预测这个过程需要多久…或许几年之后，就会发生。当然这并不意味着病理和影像科医生即将失业，因为诊断报告最终还是从医生手里签发出去的。
2. 沃森会在肿瘤领域大放光彩
恶性肿瘤应该算是研究进展最为丰富、知识更新最为频繁的领域了。随着分子生物学、基因组学、测序技术等的发展，肿瘤的诊断、治疗越来越表现出个体化、精准化的趋势。同样是脑部的恶性肿瘤，根据其肿瘤分子特点的不同，可将其分为不同的亚组亚型，治疗方式也不尽相同。
我个人开始关注沃森，大约是在1年前，当时我看到纽约基因研究中心（New York Genomic Center，NYGC）的一份报告，IBM公司和NYGC合作，借用沃森强大的计算能力，集合全纽约18家医疗科研单位，对神经系统的最常见的恶性肿瘤——胶质母细胞瘤进行深入研究，将其进一步分类细化，寻找针对性的治疗方案。虽然目前还没有结果发布，但是可以预见的是，未来的肿瘤患者，其切除的肿瘤样本都会进行详细的分子基因组学检测，将结果与沃森云端数据库进行比对后，由沃森提出目前效果最好的治疗方法推荐。这无论对于医生还是患者，都是一个极大的帮助，而随着样本量的不断扩大，沃森所提供的推荐建议也会更加详尽和准确。这带来的负面效果就是，肿瘤科医生的个人经验在诊疗过程中的地位会一再降低。
在科研领域，沃森将同样带来翻天覆地的变化。TCGA数据库构建完成后，恶性胶质瘤的研究已经向前推进了一大步，而当沃森的胶质瘤云端数据库建立之后，任何基于单中心肿瘤样本的研究或许都将会失去意义，恶性胶质瘤的研究，也将迎来真正的大数据时代。
3. 沃森外科
这或许是一个外科医生自大的幻觉，但是我始终认为，外科医生的双手和他们在术中的判断是无法替代的。随着机器人外科的进展，外科医生可以不用亲手拿手术器械，但是仍然是用双手，在大脑的判断、思考、指导下操作机器人，在病人体内完成手术。
就神经外科而言，我认为沃森最有可能参与的领域是手术适应症及方式的判断。比如，小型脑膜瘤到底是“手术”还是“其他治疗如伽马刀”？某一部位的病变是用“手术方式A”还是“手术方式B”？外科医生的个人经验常常会存在偏倚，而沃森则能够根据客观的资料，结合自身的数据库，做出最客观的建议。它甚至可以参与到到术前计划中，比如复杂颅底手术的个体化手术入路设计，根据病患术前的影像学资料，寻找损伤最小的手术路径。
然而问题来了，对于神经外科医生而言，仅仅知道最正确的做法是什么是不够的，关键是要能实现这最正确的做法。从Concept到Skill的转换，即所谓“知行合一”。所以又再次想起导师卢亦成教授在《谈青年神经外科医师的培养》中说到的一句话：“一个神经外科医生仅仅会开刀是不够的，但必须首先会开刀。”
近期评论