原肌球蛋白受体激酶（TRK）受体家族由TRKA、TRKB和TRKC组成，它们是分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的NTRK蛋白。TRK受体被其各自的配体激活后影响神经元细胞分化、生存和增殖、突触形成和可塑性、膜转运以及轴突和树突形成。拉罗替尼是第一类高选择性TRK抑制剂，被批准用于治疗TRK融合阳性的癌症患者。脑肿瘤方面，约2%的成人原发性脑肿瘤、5.3%的高级别胶质瘤和2.5%的低级别胶质瘤的儿童患者中观察到NTRK基因融合。本研究的目的是评估拉罗替尼对TRK融合阳性原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤患者的疗效和安全性。
共纳入两项临床试验:NCT02637687[SCOUT；I/II期]和NCT02576431[NAVIGATE；II期]。纳入标准均为原发性CNS肿瘤患者，无论其组织学和等级如何，对现有治疗有无反应，不适合标准化疗，或没有标准治疗方法。神经系统不稳定或快速进展的原发性CNS肿瘤患者不符合纳入条件。
共有33名携带NTRK基因融合的原发性CNS肿瘤患者入选。17名男性，16名女性。中位年龄为8.9岁（1.3-79.0岁）；26名（79%）儿童（<18岁）。患者接受了大量的前期治疗，其中15名患者（45%）接受了2种或更多的治疗；28名患者（85%）接受了系统治疗。在研究截止时，33名患者均进行了客观缓解率ORR评估。28名患者在基线检查时有可测量的肿瘤，23名患者的肿瘤缓解由研究者根据RANO的直径乘积之和进行评估。另外5名在基线上有可测量肿瘤的患者采用RECIST v1.1评估，因为他们的目标病变不充分或难以进行RANO评估。其余5名可评估患者的基线靶点病变不能被RANO或RECIST v1.1测量，因此被排除在评估靶点病变大小变化之外。所有可评估患者的ORR为30%（n = 10），在高、低级别肿瘤中均有缓解，且与涉及的NTRK基因融合类型无关。在26名儿童患者中，ORR为38%。13名小儿高级别胶质瘤和7名小儿低级别胶质瘤的ORR分别为38%和43%。所有患者的最佳总反应为：3名患者完全缓解（9%；2名小儿高级别胶质瘤，1名小儿非胶质瘤；），7名患者部分缓解（21%；3名小儿高级别胶质瘤，2名待确认，3名小儿低级别胶质瘤，1名小儿非胶质瘤），20名患者病情稳定（61%），3名患者病情进展（9%；均为高级别胶质瘤）。所有患者的24周疾病控制率为73%。对于儿童患者，24周的疾病控制率为77%（高级别胶质瘤为69%，低级别胶质瘤为100%）。对于成人患者，24周的疾病控制率为57%（高级别胶质瘤为50%，低级别胶质瘤为100%）。在28名有可测量肿瘤的患者中，23名（82%）出现了肿瘤明显缩小（图1A）。
图1. A）有基线可测量的28名患者的靶病变大小的最大变化；B）所有患者的治疗时间和治疗效果（n = 33）
缓解的中位时间是1.9个月（范围是1.0-3.8个月）。在截止时，18名患者（55%）仍在治疗，15名患者（45%；6名成人和9名儿童）治疗期间出现疾病进展；其中4名在疾病进展后继续治疗。在16.5个月的中位随访中，中位无进展生存期为18.3个月，12个月无进展生存率为56%，24个月无进展生存率为42%。在16.5个月的中位随访中，12个月总生存率为85%，24个月总生存率为58%。治疗时间为1.2-31.3个月（中位：11.1个月）。在截止时，有15名患者（45%）停止了治疗，其中14人因疾病进展而停止治疗。
在33名患者中，31名患者（94%）出现了突发的不良事件（AE），其中13名（39%）出现了3或4级AE。20名患者（61%）出现了被研究者认为与拉罗替尼有关的AE；其中3名患者出现了被认为与拉罗替尼有关的3级或4级AE（γ-谷氨酰转移酶升高、高血糖、高钠血症、低钠血症和中性粒细胞计数减少各一个事件）。与治疗相关的神经系统AE不常发生，且程度较轻（1级或2级），包括2名患者的记忆障碍和1名患者分别出现头痛、头晕、幻觉和烦躁。14名患者（42%）因AEs而需要调整剂量。没有患者因治疗相关的AEs而中断治疗。
拉罗替尼在TRK融合阳性的原发性CNS肿瘤患者中有效，这一人群对有效和可耐受的靶向治疗方案的需求尚未得到满足。在低级和高级胶质瘤患者以及非胶质瘤患者中观察到确切的疗效，且没有治疗相关的安全问题。这些结果进一步支持对成人和儿童原发性CNS肿瘤患者进行包括NTRK基因融合在内的可操作治疗靶点的扩展研究。
REF:Doz F. Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro Oncol. 2022 Jun 1;24(6):997-1007. doi: 10.1093/neuonc/noab274. PMID: 34850167; PMCID: PMC9159442.
本文引自微信公众号《西北胶质瘤资讯》，原作者：陈凡 、王樑