欢迎来到我的个人网站

As a neurosurgeon,

My patients judge me by my compassion and communication skills.

My colleagues judge me by my publications and presentations.

My institutions judge me by my operative speed and costs.

My juniors judge me by my leadership and teaching skills.

——How are you judged?

关于我

我是一个神经外科医生,喜欢前沿科技,应该算是Early adopter,喜欢音乐,也喜欢用文字记录生活与思想。

记日记的习惯从2013年开始一直坚持至今,手术笔记、读书笔记最开始手写,后来用软件,时常翻看,也是一种乐趣。

大学时候写过很多年的博客,后来随着blogcn的陨落而结束,辗转到了曾经的“校内网(后来的人人网)”,然而没有一个网站能够长久持续的运营,包括后来的微信公众号。整个写文字的环境变得浮躁无比。

于是2017年,在AWS上利用Wordpress(感谢杨俊同学的帮助)搭建起自己的博客型网站,找到一片自留地,自己安静的专心写属于自己的文字。

开博客想写什么?

首先是完整的记录自己的所思所想。

2015年到2017年,这段时间对我来说是相对比较动荡。2015年博士毕业之后,去纽约做了1年Fellow,回国工作半年,又前来柬埔寨工作1年。根据自己的所思所想,写了一些笔记。感谢《神外资讯》平台,刊登发表了其中很多内容,与很多同道交流了思想,这部分内容将添加进我的个人博客中。

– 2022.03 补记:2018年回到国内后,我开始进入了一个飞速发展的时期,忙得飞起,也由于外在大环境各方面的原因,没能进一步的继续写到底。2022年,我以一场大伤开年,也难得有时间休了足足3个月的假,让我有时间来重新梳理自己,整理自己,重新出发。

我也会根据自己的兴趣所在,记录我眼中的新科技对于医疗行业可能的影响。

其次,我想做一些针对患者的数据科普。

医患的沟通和信息交流,始终是不够充分的,我算是半个“数据主义者”。说是半个的原因是我不太相信“万事问谷歌,它比你还了解你自己”,但我相信“数据是辅助决策最好的手段”。

当患者处在惊慌、恐惧、六神无主的状态之时,我希望我能够既提供客观数据,又提供主观关怀,让他们能够更清楚的了解自己所处的状态,从而作出更好的判断。《数据时代的医生:“左手数据,右手温情”》

最后,我想分析一些我在日常使用,认为可以大幅改善效率的软件,尤其是开源软件。

这也是我一贯的乐趣。有关软件,我非常喜欢Mcluhan的一句话:

“We shape our tools, thereafter our tools shape us.”

— Marshall McLuhan

Github是一个非常好的开源软件聚集地,我认为未来“开源软件”会占据更加重要市场地位。原因是:当所有人都因为想要你的数据而不择手段之时,只有“开源”才是软件作者最大的坦诚。

因为“开源”,所以“信任”。因为“信任”,才会有更好的“沟通”与“合作”。

从这个角度来说,我做的医疗数据科普,也就是将原本不为普通人所知的数据进行“开源”,从而赢得患者的“信任”。

我奉行的医患关系

我不会把病人当作朋友,也不会当作敌人。医患之间是合作关系,也就是说,我们之间的沟通核心问题是:病人该做什么和我能为病人做什么。如果我觉得你的病我治疗没有把握,我会介绍更好的医生给你。医学本质是概率学科,而我又是数据主义者,所以我会告诉你很多数字,比如有效率、并发症发生率等,医疗建议在我,医疗选择在你。

一定要有自我警惕、自我了解和自我保护的意识,常年要体检,一定要记得在普通体检之外,加做一个头颅的MRI和MRA,脑子里的很多疾病不是普通的体检可以查出来的。

现今社会,高知识教育背景的患者或患者家属越来越多,许多患者就诊时显示出充分的专业知识储备,这对诊疗过程中的沟通可以达到事半功倍的效果。但是,临床医学尤其是外科学不是个纯理论的事儿,单纯纸上谈兵是不行的,否则赵括就不会一直被挂在历史的耻辱柱上了。

我不习惯承诺,科学有科学的边界,人有人的宿命,医生也有力所不能及的时候,但只有医患一起努力,才能完留住本该属于我们的那些。所以,和医生达成共识,理解相关的风险,配合、支持医生的治疗,才是诊疗过程顺利实施的关键。

 

在哪里可以找到我?

2019年8月,我开了专家门诊和胶质瘤专病门诊。如果你有疾病方面的问题需要咨询,可以在周五上午(专家)和周一上午(专病)来门诊找我。

地址:上海市黄浦区凤阳路415号长征医院门诊部。

 

个人联系方式

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再续“柬”缘 | 属于医生的荣耀时刻

“老头子,你最荣耀的时刻是何时?国家队吗?而我呢,就是现在了!!”

—— 《灌篮高手》 樱木花道

再次来到金边的第1天,阳光透过医院的长窗洒在干净的走廊上,我再次踏入了这片熟悉而又充满回忆的地方。在会议厅里,我见到了我的老朋友,心内科主任Prum Visess,他比记忆中瘦了一些,看起来更健康,也更符合他心内科医生的身份了。毕竟每天要告诉病人控制好血压、血糖和血脂,如果自己也是三高,就没有任何说服力了。他走上前来,热情地伸出双手,无需多言,我们紧紧的拥抱,传递对过去岁月的怀念和再次重逢的喜悦。

Visess主任问我:“你还记得当时我放完心脏支架后,因为抗凝而脑出血的病人吗?你做了手术,术后在我们ICU住了很久,最后康复出院的,他也是医生,现在恢复的非常好,早就重返工作岗位了,听说你来了,他一定要专程过来看你。”

他的话语如同一把钥匙,打开了我心中尘封的记忆宝箱。这个病人的手术,是我来到金边之后的第二台手术,很艰苦,鏖战了大半夜,术后恢复的过程也十分漫长,我每天和神经外科、心内科和ICU的医生一起查房讨论病情,小心翼翼的在刚开完刀的脆弱大脑和心脏之间保持平衡,慢慢的,他身上的管子一根根拔掉,呼吸机慢慢撤除,人也逐渐从昏迷中苏醒。整个过程让我留下了十分深刻的印象,我还专门写了一篇日志记录了这个病人的救治过程,至今回想起来还历历在目。只是天各一方,2018年回国后,就再也没有过这个病人的后续消息,这次能有机会再见,自然是十分高兴。

 

来到金边的第5天,我们在病房的会议室见面了。他站在那里,面带微笑,比我7年前最后一次看到他时更加从容自信。岁月似乎在他身上留下了痕迹,但更多的是恢复健康后的光彩。他的夫人也来了,她穿着简单大方的衣服,脸上洋溢着温婉的笑容。我们一起翻看着7年前在病房留下的每一张照片,在这一刻,时间仿佛倒流,一张张照片像是时光碎片,讲述着那段充满挑战、希望和奇迹的日子。他的眼神中闪烁着回忆的光芒,当他讲述自己康复后的生活和工作时,他的声音充满了力量和感激。

他说,这段经历让他更加珍惜生命,也更加热爱他的职业,他也用自己的经历激励着每一位病人,让他们对康复保持信心。我被他的坚韧和乐观深深打动,心中涌起了强烈的共鸣于敬意,他的故事也提醒着我,为什么选择成为医生——那是对生命的尊重和热爱,是努力在绝望中为患者点燃那束光。这次重逢不仅是两个老朋友的相聚,更是一次生命力量的见证。这也无疑是我医生生涯中最宝贵、最荣耀的时刻之一。

告别时,我们双手合十,互相致意,互相祝福,希望对方都能够继续在各自的岗位上发光发热,为更多的人带去希望和健康。我知道,尽管我们可能再次天各一方,但这份特殊的联系和相互间的尊重与感激,会让这段友谊永远地存放在心里。这一刻,我也深刻地感受到了作为一名医生的使命和责任。我内心充满了力量和信念,坚信无论未来的路有多么艰难,我都将继续前行,用我的知识和技能去救治更多的病人,传递希望和爱。

重返金边,不仅让我重新连接了过去那些关于生命、爱与希望的故事,也让我对未来充满了期待。这些故事让我更加珍惜每一次能够帮助他人的机会,更加坚定了我作为医生的职业选择,激励我在医疗的道路上不断前行,用我的知识和技能,为更多的生命带去光明和希望。

在未来的日子里,无论是在金边的医院里,还是在任何一个需要我帮助的地方,我都将怀着一颗感恩的心,继续我的医疗之旅。每一个病人的笑容,每一次成功的治疗,都将成为我前进的动力。我相信,只要我们心怀希望,用爱和专业去面对每一个挑战,生命的奇迹就会在我们手中绽放。

赴巴塞罗那参加EANS年会

2023年的9月23日至28日,我有幸参加了在西班牙巴塞罗那举办的欧洲神经外科协会年会。

此次大会以“神经外科和技术服务于人类”为主题,吸引了全球87个国家的2099名神经外科医生和相关专业人员参与。大会涵盖了神经外科的最新进展,共有1600多篇会议摘要进行了交流,设立了34个分会场,348人次大会发言,以及15项大师课程。我有幸就“便携式超声实时引导高血压脑出血的微创治疗”这一主题进行了大会交流。

会议的议程丰富多彩,涵盖了神经外科领域的最新研究进展和技术革新。值得一提的是,以超声为代表的可视化技术在会议中占据了重要的议题位置。可视化技术的专题讨论吸引了众多学者的参与和关注,显示了这一技术在神经外科不断微创化发展中的重要性和应用前景。

会议期间,我对多种新兴技术有了直观的认识和理解。尤其是多系统的融合技术,即显微镜、术中导航和术中超声的实时融合,将三台设备连接成为有机的整体在术中使用,极大提高了手术的精准度和安全性。此外,机器人技术、人工智能、混合现实等也在会议上展现了它们在未来神经外科实践中的应用潜力。这些前沿技术已经不仅仅是实验室内用来展示的内容,而是真真切切的成为了可以在临床引用的工具,这不仅展示了神经外科的技术进步,也为未来的临床实践提供了新的思路和可能。

会议虽然是欧洲神经外科年会,但是也同样着眼于全球,尤其是欠发达地区的神经外科发展。我非常荣幸地见证了EANS首届人道主义奖颁给了挪威的Knut Wester教授,以表彰他在埃塞俄比亚培训神经外科医生方面的贡献。这让我们想到了我们长征医院神经外科对于柬埔寨王家军总医院的持续11年的帮带,对于培训当地医生,传播神经外科技术,造福当地民众起到了非常良好的效果。

这次大会为我提供了一个宝贵的机会,让我得以与领域内的多位前辈专家进行面对面的交流。我与美国杜克大学神经外科中心的Fukushima教授,法国巴黎的Froelich教授以及法国的Sindou教授有了深入的交谈。每一位教授的见解和经验都让我受益良多,为我日后的研究工作提供了宝贵的参考和启示。

随着会议的深入进行,我对于能在这样的国际学术舞台上展示和交流我们的研究成果感到非常荣幸和自豪。这次的海外交流不仅丰富了我的学术视野,也提供了与国际同行交流和学习的珍贵机会,让我感受到了神经外科领域的创新活力和无限可能。

期待未来有更多的机会参与类似的国际学术交流,以不断提高自己的学术水准和国际视野,为神经外科的发展贡献更多!

 

免疫检查点抑制剂治疗肾细胞癌与降低脑转移发展风险之间的关系

美国俄亥俄州立大学Wexner医学中心肿瘤内科的Mark Damante等人,进行的一项回顾性研究,旨在比较ICI与靶向药物治疗RCC脑转移患者的疗效,并评估早期接受ICI与靶向治疗的RCC患者进展为脑转移的风险。结果发表在2023年8月的《Neurosurg Focus》上。

——By 胡渝,周岱冉

 

【Ref:Damante M, et al. Neurosurg Focus. 2023 Aug 1; 55(2):E2. doi:10.3171/2023.5.FOCUS23122.】

 

研究背景

肾细胞癌(renal cell cancer, RCC)早期往往没有症状,难以发现。约30 %的患者被同步诊断为IV期RCC,其中转移到大脑的病例占4 % – 17 %。包括舒尼替尼和依维莫司在内的靶向药物使得晚期RCC的预后得到了改善。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)也已被证明对晚期RCC的治疗有效,且可能比靶向药物更具优势。尽管ICI治疗无脑转移(brain metastases, BMs)的转移性RCC的疗效已在多个临床试验中得到证实,但未经治疗或有症状的BMs患者通常被排除在这些试验之外,且与靶向治疗的对照证据并不充分。因此,ICI治疗或预防BM的疗效尚不完全明确。美国俄亥俄州立大学Wexner医学中心肿瘤内科的Mark Damante等人,进行的一项回顾性研究,旨在比较ICI与靶向药物治疗RCC脑转移患者的疗效,并评估早期接受ICI与靶向治疗的RCC患者进展为脑转移的风险。结果发表在2023年8月的《Neurosurg Focus》上。

研究方法

回顾性分析2011年至2018年在美国俄亥俄州立大学Wexner医学中心接受系统治疗的425例RCC患者的临床资料。研究期间113例患者经MRI检查确诊为BMs。收集患者人口统计学、系统治疗、RCC诊断后生存期(overall survival from RCC diagnosis, OSRCC)和BM诊断后生存期(overall survival from BM diagnosis, OSBM)数据。对每位患者的系统治疗方案进行评价(图1)。根据是否在潜在颅内受累之前应用靶向治疗或ICI,对患者进行进一步的亚分类,以确定BM发生的概率。在脑转移瘤患者中评估其他关于实施颅内局部干预措施的细节,如立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)和/或神经外科干预,以评估其对预后的影响。

图1. 患者队列的治疗组细分。

研究结果

该研究包括425名诊断为RCC并接受靶向治疗和/或ICI治疗的患者。共有113例患者(9.5%)发生颅内转移。两个治疗组之间的患者性别、原发性癌症年龄和BM数量,诊断时BM的数量、疾病的幕上位置和最大肿瘤直径,无显著差异。两组的出血率和脊柱转移发生率相似。

接受全身性药物治疗的所有425例患者的OSRCC为56.2个月。在发生BM的113例患者中(不考虑治疗方案),中位OSRCC为32.1个月,1年、2年和5年生存率分别为78.6%、61.4%和36.1%。接受ICI治疗的BM患者(n = 33,29.2%)的中位OSRCC为77.2个月,1年、2年和5年生存率分别为93.9%、81.8%和62.6%。仅接受靶向治疗的患者的OSRCC为25.2个月,1年、2年和5年生存率分别为72.2%、52.8%和25.3%(n = 80,70.8%)。与接受单独分子靶向治疗的患者相比,接受ICI的患者的OSRCC显著延长。

113例诊断为BM的患者的OSBM为12.3个月。在接受ICI的患者中(n = 33),OSBM为21.7个月,1年、2年和5年生存率分别为69.7%、48.0%和27.2%。接受靶向治疗的患者(n = 80)的OSBM为8.9个月,1年、2年和5年生存率分别为42.5%、24.4%和10.4%。与单独的靶向疗法相比,在其病程期间使用ICI疗法与OSBM的显著增加相关。(图2)

 

图2. 生存分析(Kaplan-Meier曲线,经log-rank检验)。左: 靶向与ICI治疗组OSRCC比较。右:靶向与ICI治疗组OSBM比较。
失访患者从分析中删除,并在曲线上打勾表示。

 

在用ICI治疗的BM患者(n = 33)中,选择的少数患者用组合的纳武单抗和伊匹单抗疗法治疗(n = 6,18.2%),而其余患者接受单一疗法纳武单抗(n = 27,81.8%)。与单药ICI相比,联合ICI治疗有OSBM增加的趋势,尽管差异无统计学显著性。

通过多变量考克斯回归分析评估可能影响BM患者OSBM的协变量。RCC和BM诊断时的年龄、诊断时BM的数量、疾病的幕上位置和良好的体能状态评分(KPS评分≥ 70和ECOG评分0或1)对OSBM无显著影响。BM切除对OSBM无显著影响(HR 0.98,95% CI 0.57-1.68; p = 0.94),而SRS与OSBM改善相关(HR 0.41,95%CI 0.25-0.66; p < 0.001)。(表1)

 

表1. 113例脑转移患者OSBM的Cox回归分析

 

  • 加粗字体表示有统计学意义。

 

425例患者中有367例(86.4%)在潜在颅内受累之前开始全身治疗。在接受ICI治疗的100名患者中,有8%的人会继续发展BM,而在接受单独靶向治疗的267名患者中,这一比例为17.6%。接受ICI的患者的OR(OR 0.41,95% CI 0.18-0.89; p = 0.021)表明与仅接受靶向治疗的患者相比,颅内受累的可能性较低(图3)。

图3. BM发展风险比。在累及颅内前接受治疗的患者中,比较治疗组间脑转移发生风险,并以危险函数曲线显示。失随或未发生脑转移的患者从分析中删除,并在曲线上打勾表示。

 

研究结论

作者指出,ICI显著改善了RCC脑转移患者的生存率,并相较于靶向治疗降低了转移性RCC患者发生脑转移的可能性。然而,尽管在黑色素瘤和非小细胞肺癌BMs中,ICI的应用被认为优先于积极的局部治疗,但在RCC BMs中还不能得出这样的结论。进一步研究ICI在手术和放射外科干预中的关系,对于改善RCC BMs患者的预后至关重要。

 

 

 

 

脑转移瘤前的肿瘤“生态位”——生物与技术上的进步

“转移前生态位”这一术语,涵盖了对未来可能转移部位的所有影响,范围从免疫调节和细胞外基质重塑,到改变血脑屏障通透性。控制转移到脑部的机制仍然不清楚。本文旨在介绍关于脑转移前生态位的最新发现,并讨论现有和新兴的进一步探索该领域的方法。

——by 周嘉炜、徐涛

  • 话说转移

转移,也称为转移性病变,是指原发肿瘤在体内通过血液循环或淋巴系统传播到其他部位,并在这些部位形成新的肿瘤。转移性病变是恶性肿瘤最常见的特征之一,尤其是脑转移瘤,这一种“毁灭性”的癌症并发症,约占所有癌症患者的20%,其缺乏有效的治疗,并且机制难以理解。倘若我们从分子基础层面入手研究,势必将找到对抗致命脑转移瘤的良策。有关“原发肿瘤如何在肿瘤细胞到达之前影响远端器官、部位”的研究已取得了重大进展,“转移前生态位”一词随之引入。虽然控制转移扩散到大脑的机制仍然难以捉摸,但是我们可通过观察转移形成中的初始步骤来逐步了解。德国法兰克福大学医院的Maximilian Geissler等人在文中介绍了脑“转移前生态位”的最新发现,并讨论了现有的和新兴的方法以进一步探索这一领域。

 

  • 什么是“转移前生态位(PMN)”

近年来,得益于癌前诊断和临床技术的进步,对于转移的研究,特别是脑转移研究取得了丰硕成果。我们认识到“微环境”是癌症转移发生和进展的关键因素,形成了转移生态位(MN)的概念。另一个重要的发现是发现了“转移前生态位”(PMN)——由外泌体、细胞因子、生长因子和其他信号分子的分泌共同完成。这些因素通过募集免疫细胞和基质细胞来改变靶器官细胞外基质的组成。这种“刻意”产生的微环境,为人体远处器官提供了接受循环而来的肿瘤细胞的土壤,并支持癌细胞的生存、生长和定植。下面举文中两个例子加以介绍PMN:

Kaplan等人发现,骨髓源性干细胞(BMDCs)聚集在未来发生肺转移的部位,它们上调局部纤维连接蛋白的产生过程,从而促进循环而来的肿瘤细胞的粘附。通过这种机制,原发肿瘤可以在远端产生肥沃的土壤来接受其播散的种子。自此,人们探索了许多理论上的PMN机制,以了解它们远距离修饰器官部位的能力,诸如通过上调促粘附因子改变细胞外基质以及启动早期血管生成。

内皮壁是阻断肿瘤细胞内、外渗的第一道屏障。因此,内皮在早期转移中起着重要的作用。研究发现,黑色素瘤和肺癌细胞对内皮细胞的重塑和细胞粘附分子的上调是通过“劫持”内皮信号传感器转录激活因子3 (STAT3)介导的。内皮细胞也可通过Notch1受体的上调而发生修饰,促进衰老和炎症,有利于转移。除此之外,在自发性小鼠乳腺癌模型中,转移前肺组织中涌入了未成熟髓样细胞,这些细胞随后通过基质金属蛋白酶9 (MMP9)重塑内皮并促进转移,这一表现可因MMP9缺失而恢复。

如前所述,原发肿瘤如何向特定器官转移以及如何形成“生态位”的机制研究正如火如荼地进行着,其中值得关注的是肿瘤来源的外泌体以及外泌体非编码RNA。外泌体携带具有嗜器官特征的表面蛋白,通过内皮细胞中整合素表达的变化使得一系列不同类型的癌症表现出具有器官亲和性。此外,外泌体还分别调节原发性肿瘤和转移性肿瘤的初始和后续的肿瘤微环境。外泌体非编码RNA (ncRNA)在不同肿瘤和器官中的促血管生成调节也已被充分证实,它在“转移前生态位”中起着早期效应者和调节者的作用,也正是此特点,或将为以后脑转移瘤的治疗提供新的思路。

 

  • “脑转移前生态位”目前研究进展

脑转移瘤与其他器官部位转移肿瘤本质的区别在于:肿瘤脑转移的唯一进入途径是血脑屏障(BBB),因为脑内没有可引入转移的淋巴系统。因此,想要形成“脑转移前生态位”,攻破血脑屏障防线是关键。当下研究主要聚焦的对象有三:脑内皮,旁分泌和外泌体ncRNA。它们在脑转移中的潜在作用早已被人们注意到。脑转移定植的一个早期事件是通过血小板和脑内皮细胞产生的血管性血友病因子(VWF)激活血小板,其可促进血小板聚集,并且让肿瘤细胞外溢前在血管内阻滞。此外,胶质细胞,特别是星形胶质细胞和小胶质细胞,是脑内皮细胞重塑的活跃介质,并被招募到未来转移的部位,它们在那里经历表型转换。

首先是脑内皮结构改变。在黑色素瘤脑转移过程中,星形胶质细胞募集涉及神经炎症和星形胶质细胞基因表达的上调,导致胶质细胞疤痕的形成和血脑屏障的破坏。Rodrigues等人证明,嗜脑乳腺癌细胞分泌含有高水平CEMIP(细胞迁移诱导和透明质酸结合蛋白)的外泌体。它增加了小胶质细胞中细胞因子的产生,具有神经炎症的作用,增加了神经血管的渗漏。该研究提到的神经炎症以及神经胶质活化一直被认为是导致肿瘤细胞根除的宿主防御反应。然而,人们逐渐认识到,转移性肿瘤细胞与血管生态位中的小胶质细胞之间的相互作用会导致小胶质细胞基因重编程和功能改变。这导致在转移定殖的各个阶段,包括血管重塑、肿瘤外渗和生长,都具有促进肿瘤的功能。同样,转移性肿瘤细胞在神经血管界面的功能选择和阻断星形胶质细胞抗癌功能的现象也有记录描述,它们的发生与肿瘤脑转移后电位增加和神经炎症反应的激发有关。

旁分泌已被发现是转移前信号的来源。例如,神经前体细胞(NPC)通过转化生长因子-β (TGF-β)家族因子BMP-2(骨形态发生蛋白)与乳腺癌细胞共培养转化为星形胶质细胞;小细胞肺癌(SCLC)分泌的胎盘生长因子(PLGF)在体外和患者样本中均被证明介导了脑内皮紧密连接结构的破坏并促进脑转移的发生,但该研究缺乏体内数据;血管内皮生长因子(VEGF)在体内和体外均有对血脑屏障的破坏作用;胶质母细胞瘤细胞分泌的含有VEGF-A的外泌体已被证明可以打开血脑屏障并促进血管生成,在癌症转移中也有类似的作用。

外泌体ncRNA亦被证明对未来肿瘤的转移部位有直接影响。虽然它在脑转移中的作用几乎未被探究过,但是学者们已经获得了一些有价值的见解。在小鼠NSCLC(非小细胞肺癌)模型中,ncRNA被证明可下调紧密连接蛋白的表达并促进肿瘤脑转移,类似地,在人类乳腺癌的体外模型中也被提出。

 

  • “脑转移前生态位”进一步研究策略和评价

由于难以获得自发性中枢神经系统转移病例,因而对脑转移前组织变化的探索具有挑战性。一般来说,这需要从现有的肿瘤模型中产生嗜脑细胞系(BrM)。为了获得这些特异性细胞系,需要进行多轮肿瘤细胞接种并从阳性表达的脑中进行体内选择,使得生成的细胞系具有可靠地产生肿瘤脑转移的潜力。此外,另一个限制因素是如何在转移过程中确定合适的时间点,并使该过程尽可能接近自然生物学。由于脑转移表现的变化不像内脏转移的那么多,所以研究者们需要有检测早期脑肿瘤微转移的方法。

首先,最实际的研究策略包括肿瘤接种/注射和一定时间间隔内进行受体动物解剖,然后测量脑组织中驻留的肿瘤细胞,此策略通过薄切片组织和组织病理学分析进行,在间隔的时间点上记录组织中发现的转移细胞,确定第一次微转移发生的时间。先记录到的时间点被定义为“转移前生态位”。这种方法的好处是转移前生态位的空间重建和肿瘤外渗在组织学上的识别。但是,肿瘤生长和转移过程的生物学差异将使真正的转移前环境和明显转移灶之间的区分变困难。

其次,最近的研究表明,皮下接种表达mCherry的黑色素瘤细胞后,mCherry转录物可以在肿瘤小鼠的脑脊液中测量到,并且mCherry转录物是自发转移模型中早期微转移的准确预测因子。这种方法的明显优势是在活体动物中早期就可发现微转移,但实验可能只适用于有限的肿瘤实体,这些肿瘤实体会将细胞脱落到脑脊液中。虽然第一种方法中所介绍的“转移前生态位”的时间点可能已经过去了,但是若能在脑脊液中检测到脱落细胞,即可说明血脑屏障一定已经被破坏了。

此外,随着技术的进步,近年来“活体成像”取得了丰硕的成果,这让活体多器官肿瘤细胞的可视化成为可能。新出现的转移可以被组织范围或全身的体内发光和荧光检测到;复杂的组织清晰成像法,同时结合最先进的全器官快速体积成像的显微镜,为“脑转移前生态位”早期阶段的研究另辟蹊径。

除了成像技术,单细胞测序可为研究人员提供了强大的工具,有助于理解复杂的细胞间相互作用。它能跳脱大块组织,聚焦到单个细胞的上,为追踪观察肿瘤转移和远端器官部位的细胞组成和分子特征开辟新的视野。

 

  • 总结

“转移前生态位”的形成和其性质较为复杂。特别是在大脑环境中,研究它更需要行之有效的方法。Maximilian Geissler、Weiyi Jia等人在文章中描述了广义的肿瘤转移过程,再聚焦到肿瘤脑转移,提出“脑转移前生态位”的概念并释之形成过程,然后介绍了未来进一步对脑转移瘤研究的可用策略。鉴于没有单一的研究方法可以同时在空间和时间维度上解决“转移前生态位”的问题,跨学科研究是大势所趋,多学科间知识的碰撞擦出新的火花,这将为临床治疗提供新的方案,为患者谋福音。

少突胶质细胞瘤,PCV方案和替莫唑胺,孰优孰劣?

为了研究少突胶质细胞瘤的治疗,美国国家癌症数据库(NCDB)的研究者进行了一项回顾性队列研究。该研究包括了1414例诊断为少突胶质细胞瘤WHO III级的患者,这些患者均接受了手术切除和化疗,其中部分患者接受了PCV化疗,部分患者接受了替莫唑胺化疗。结果显示,在未经调整的分析中,接受PCV化疗的患者的5年生存率显著高于接受替莫唑胺化疗的患者。然而,在考虑年龄和手术切除程度等已知预后因素的情况下,接受PCV化疗和接受替莫唑胺化疗的患者的总生存率没有显著差异。

这项研究的结果与另一项大型国际多中心回顾性研究所支持。该研究比较了在具有间变性少突胶质细胞瘤的患者中,接受联合化疗和放疗与接受单独化疗或放疗的患者的生存情况。在随访5年后,接受联合化疗和放疗的患者中,接受PCV化疗和接受替莫唑胺化疗的患者在无进展生存期和总生存期上没有显著差异。这两项研究的随访时间较短,无法得出长期生存比较的结论。

综合以上回顾性和前瞻性研究,与替莫唑胺相比,PCV化疗似乎可以提高无进展生存期,但总生存期相似。然而,尽管存在更多支持使用PCV化疗的出版证据,但临床实践中更常用的是替莫唑胺,近十年的报告显示71%至88%的间变性少突胶质细胞瘤患者接受替莫唑胺作为一线化疗。这种选择替莫唑胺的原因包括其口服制剂和良好的毒副作用概况,包括低风险的骨髓抑制。

 

文章信源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9113249/

外科手术治疗单个脑转移瘤:随机对照研究

AI解读:这篇文章的结果表明,对于有单个脑转移瘤的癌症患者,手术切除结合放射治疗比针刺活组织检查加放射治疗更有效。手术组患者原发灶的复发率更低,总生存期更长,而且手术组的患者独立生活的时间更长,这意味着手术切除可以提高脑转移癌患者的生存质量。因此,在治疗这种情况时,医生和患者需要考虑手术切除是否为合适的治疗选择。

这篇文章发表于1990年2月22日的New England Journal of Medicine,标题为“A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain”。作者包括Patchell RA等人,他们来自于美国肯塔基大学神经外科系。该研究的目的是研究手术治疗单个脑转移瘤的效果。研究采用随机对照试验的方法,共纳入48例患者。经过分析比较,作者发现手术治疗与放疗相比可以提高患者的局部控制率和生存率。该研究成果对单个脑转移瘤的治疗提供了有力的证据。

该研究旨在评估手术切除在治疗脑转移瘤中的疗效。研究随机分配单个脑转移瘤患者到手术切除后进行放疗(手术组)或穿刺活检并进行放疗(放疗组)。共有48名患者(25名手术组和23名放疗组)参加了该研究,另外6名患者(11%)由于活检时病变被证明是第二原发性肿瘤或炎症或感染性疾病而被排除在研究之外。

手术组中原发转移灶的复发率低于放疗组(25例中5例[20%] vs. 23例中12例[52%];P <0.02)。手术组的患者总生存时间显著长于放疗组(中位数分别为40周和15周;P <0.01),手术治疗的患者保持功能独立时间更长(中位数分别为38周和8周;P <0.005)。

研究表明,单个脑转移瘤患者接受手术切除加放疗治疗,可以比仅接受放疗的患者更长时间地存活,大脑癌症复发率更低,并且具有更好的生活质量。

原文链接:https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199002223220802?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov

#AI BrainMets Insight

 

手术联合立体定向放射治疗VS 单纯立体定向放射治疗体积较大的脑转移瘤患者生存率相关因素研究

本文对体积大于4立方厘米脑转移瘤患者的一些建议:

  1. 考虑手术加辅助立体定向放射治疗(S+SRS):研究发现,与根治性SRS相比,S+SRS治疗与患者生存率的改善相关。因此,在适当情况下,考虑采用手术加辅助SRS治疗可能会带来更好的预后。
  2. 注意SRS靶区体积:研究表明,SRS靶区体积与生存率相关。医生在制定治疗方案时,应充分考虑SRS靶区体积的影响,以实现最佳治疗效果。
  3. 全身治疗的重要性:接受全身治疗的患者生存率较高。因此,在适当情况下,医生和患者应考虑全身治疗作为综合治疗方案的一部分。
  4. 关注患者的表现状态(PS)和颅外疾病(ECD):这些因素在患者预后中起到重要作用。医生和患者在制定治疗方案时,应充分评估这些因素。

为了研究体积较大的脑转移瘤(体积大于4立方厘米)患者手术(S)加辅助立体定向放射治疗(SRS)与单纯SRS治疗之间的生存率相关因素,来自多伦多大学、加拿大安大略省多伦多市的公主玛格丽特癌症中心和多伦多西部医院的研究者进行了一项研究。该研究使用单变量分析(UVA)和多变量分析(MVA)来确定生存相关因素,并通过倾向评分匹配分析(PSMA)比较根治性SRS与S+辅助SRS队列。研究发表在2022年11月的《Neuro-Oncology》上。

研究共纳入了364名患者,其中127名接受S+SRS治疗,237名接受单纯SRS治疗。UVA结果显示,SRS治疗[Hazard Ratio(HR)1.73 (1.35,2.22),P < 0.001]、脑转移瘤数量[HR 1.13 (1.06-1.22),P < 0.001]、病人的表现状态(PS)[HR 2.78 (1.73-4.46),P < 0.001]、颅外疾病(ECD)[HR 1.82 (1.37,2.40),P < 0.001]以及在脑转移瘤治疗后接受全身治疗[HR 0.58 (0.46-0.73),P < 0.001]与总生存率相关。MVA结果显示,SRS治疗[HR 1.81 (1.19,2.74),P < 0.0054]、SRS靶区体积[HR 1.03 (1.01,1.06),P < 0.0042]以及接受全身治疗[HR 0.68 (0.50,0.93),P < 0.015]与总生存率相关。使用PSMA平衡ECD、脑转移瘤数量、PS和SRS靶区体积后,单纯SRS治疗仍与生存率下降相关[HR 1.62 (1.20-2.19),P = 0.0015]。S+SRS和SRS队列的12个月局部失败需手术再次治疗的累积发生率分别为3%和7%[HR 2.04 (0.89-4.69),P = 0.091]。S+SRS和SRS队列的12个月脑膜进展的累积发生率分别为16%和0%。

研究结论:SRS靶区体积、接受全身治疗以及采用S+SRS治疗而非单纯SRS治疗与体积较大的脑转移瘤患者生存率改善相关。

 

#AI BrainMets Insight

【最新进展】EANO指南 | 成人胶质瘤、神经元肿瘤等的分子检测以及靶向治疗选择

文献链接:https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noad008/6985907
目前原发性脑肿瘤患者的治疗选择仍然有限,尤其是在放疗和/或化疗后出现肿瘤进展时,需要对患者情况进行综合的评估再考虑进行治疗,大部分患者再次进行手术/放疗/化疗具有一定的困难。精准肿瘤学通过获取患者肿瘤组织的特定分子的表达水平,综合患者身体情况以及已经接受过的治疗等,给予患者含分子靶向治疗在内的更多治疗方法。目前随着多基因测序技术的发展,越来越多患者脑肿瘤中的分子改变可以被检测出来,但针对这些分子改变所做出的靶向治疗结果仅停留在基础医学研究层面,还未有临床试验证实其所能够带来的具体临床意义。
为了帮助确定可能受益于精确肿瘤学方法的脑肿瘤患者,欧洲神经肿瘤学会(EANO)在2023年1月12日线上公布了本指南,旨在为患者是否进行预测性分子检测以及治疗提供基于证据的建议。但未涵盖WHO 2021 中枢神经系统肿瘤分类的所有肿瘤类型,侧重于胶质瘤和神经元肿瘤。

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图1. 成人胶质瘤、胶质神经元及神经元肿瘤中已发现的靶标分子及其对应的ESCAT评分
分子表达水平改变检测:
如何检测?
分子检测策略取决于肿瘤本身特性、患者临床特点、是否有相关临床试验以及患者所处的医院水平。
在某一分子改变频率较高的某些肿瘤中,可以使用特异性较强的分子检测方法(如诊断毛细胞星形细胞瘤中是否有BRAF融合),如免疫组化染色。但在大多数成人中枢神经系统肿瘤中,由于肿瘤的异质性较大,具有特异性的分子靶点较少,则需要使用能够检测多种分子变化水平的方法(如在没有进一步治疗选择的复发性胶质母细胞瘤中或在没有既定治疗方案的罕见肿瘤类型中),如下一代测序(NGS)可同时评估多个靶点,优于更为耗时耗力且更为昂贵的特异性检测方法。

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何时检测?
许多潜在的靶点的确可能存在,但要么比较罕见,要么没有已经发现的临床意义,或是二者都有。对于罕见的靶点,由于药物的有效性比较有限,分析药物的治疗性更为复杂,因此测序有可能导致医疗资源的浪费。如果某分子表达水平的改变未得到公认的靶向治疗价值,但对临床具有潜在的指导治疗的意义,则可以考虑尽早进行测序并进行靶向治疗,如具有BRAF p.V600突变的节细胞胶质瘤及多形性黄色星型细胞瘤。
总的来说,当患者已用尽各种标准治疗方法并且还需进一步治疗时,可以考虑对未经FDA批准的靶点以及实验性的靶点进行分子检测并进行靶向治疗。检测时应尽可能从最近时间点的肿瘤组织样本中进行检测,因为分子的变化很有可能随着时间而改变。

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表1. 如何在临床试验中记录试验结果。美国医学遗传学学会2015年指南、2022年临床基因组资源联合建议(ClinGen)、癌症基因组学联合会(CGC)和癌症联合会(VICC)的建议;2017年美国分子病理学协会、美国临床肿瘤学学会和美国病理学家学院的建议
潜在的分子靶点
本指南详细描述了BRAF; NTRK; FGFR, mTOR/TSC1/TSC2; EGFR; MET, CDK4/6, ALK, NF1, PDGFRA, ROS1和MDM2/4的临床相关性,因为它们在成人胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤中具有潜在的治疗价值。此外,还讨论了高TMB(tumor mutantion burden,肿瘤突变负荷),HDR(homology directed repair,同源介导的双链DNA修复)缺陷,POLE基因突变和MMR(mismatch repair,错配修复)缺陷的临床意义。尽管目前正在进行IDH的靶向试验,但在这里没有考虑纳入IDH。
由于篇幅限制,正文仅限于“针对每项变更的分子的测试和治疗的综合建议”,补充文件中具有更为详细的描述,且该补充是本指南不可或缺的一部分(补充文件见原文链接)。在实际考虑是否要进行测试和治疗时,应参考该补充文件。图1概述了不同分子改变在不同肿瘤类型中的频率以及其对应的ESCAT评分。表4总结了每项靶点分子的ESCAT评分及对ESCAT评分 I或II的患者治疗的ESMO-MCBS等级。

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表2. 欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)分子靶点临床可操作性量表(ESCAT)

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表3. ESMO临床获益量表(MCBS)示例:在“孤儿病”的单臂研究中观察到的获益评估量表。5级和4级表明临床疗效显著
临床效益等级的最终调整原则
如果有≥30%的3-4级毒性影响日常健康,则降低1级
如果生活质量提高,升级1级
⭐靶点分子检测和治疗的综合建议
一、Ras/MAPK通路
1.BRAF突变
患有节细胞胶质瘤、多形性星形细胞瘤WHO 2-3级、弥漫中线星形细胞瘤(间脑、脑干)的青少年患者,术后应检测BRAFp.V600E突变。毛细胞星形细胞瘤应检测是否有KIAA1549::BRAF的融合,如果检测结果为阴性,则手术后需要针对其他BRAF改变进行测序及对应的靶向治疗。
约50%的IDH野生型的胶质母细胞瘤患者携带有BRAF的改变,与多形性黄色星形细胞瘤中BRAF的改变类似。一些具有胶质母细胞瘤特征且具有BRAFp.V600E突变的肿瘤在进一步研究之后被重新划分为多形性黄色星形细胞瘤,这些肿瘤常位于颞叶内侧。
在美国,经过标准治疗复发后的具有BRAFp.V600E突变的胶质瘤患者应考虑接受dabrafinib(达拉非尼)/trametinib(曲美替尼)治疗,而欧洲及其他国家还未注册此治疗方案(ESCAT 1B; ESMO-MCBS grade 3)。具有低级别组织学特征的BRAFp.V600E突变的脑肿瘤在药物的应答率和持续作用时间方面会有更好的效果,在这些少见的疾病中,由于缺乏前瞻性临床试验,故其没有标准的治疗方案,在这种情况下,可以考虑在这些疾病中针对BRAF或BRAF/MEK预先进行靶向治疗,但最好在临床试验中进行。KIAA1549::BRAF融合阳性的毛细胞星形细胞瘤患者在进行标准治疗后复发,应考虑入组MEK抑制剂或II型RAF抑制剂(ESCAT IIIA)的临床试验进行治疗。
2.NF1突变
目前不建议对成人弥漫性胶质瘤患者进行体细胞NF1突变的检测(ESCAT IIIA)。在已进行标准治疗方案后且临床试验可以入组的情况下,复发的具有H3-K27改变的弥漫中线胶质瘤、胶质母细胞瘤以及NF1突变频率较高的肿瘤(例如具有纤维化特征的高级别星形胶质瘤、具有多形性和假乳头样特征的高级别胶质瘤、以及玫瑰花环形成特征的胶质神经元肿瘤)中,应考虑对NF1突变进行检测(ESCAT IIIA)。在接受了标准治疗方案后病情仍进展的毛细胞星形细胞瘤的患者中,如有临床试验可以入组,则建议行体细胞NF1突变的检测(除非已明确有BRAF的改变或已确诊为I型纤维瘤病)。
二、生长因子受体
1.ALK改变
已发表的研究表明,ALK融合或突变在绝大多数中枢神经系统肿瘤中不能明显改变肿瘤的生物学特性,但在新生儿群体中极罕见的端脑胶质瘤除外。故成人和绝大多数儿童型中枢神经系统只有在接受过标准治疗且疾病进展的情况下,才能够入组ALK改变相关的临床试验中进行靶向治疗。
2.EGFR基因改变
EGFR基因扩增是IDH野生型胶质母细胞瘤诊断中的一个重要的指标,即使在缺乏典型组织学特征的情况下也可以为诊断提供较为有力的证据。此外,EGFR突变或EGFR扩增可以作为H3-K27改变的弥漫性中线胶质瘤的EGFR突变亚型的生物学诊断标志。
然而尽管有大量的临床试验以研究EGFR抑制剂、抗体、抗体药物欧联物以及疫苗在胶质瘤患者中的疗效,但至今没有一项临床试验显现出较好的临床活性(ESCAT X)。因此建议在如今尚未研究/研究不足的疾病中(包括具有影响酪氨酸激酶结构域的基因改变的罕见病例,例如具有EGFR突变和H3-K27改变的丘脑弥漫性中线胶质瘤中)(ESCAT IIIA),或具有新作用机制(或新组合)的药物中进行EGFR改变相关的临床研究。除了当前WHO诊断需要对EGFR改变进行常规检测外,其应仅限于已接受标准治疗,拥有良好的一般状态以及有可用的临床试验的患者进行检测。
3.FGFR基因改变
FGFR代表胶质瘤和胶质神经元肿瘤中的ESCAT IIB靶点,RGNT(菊形团形成性胶质神经元肿瘤),毛细胞星形细胞瘤,DNET(胚胎发育不良性神经上皮肿瘤)和弥漫中线胶质瘤都应进行FGFR1突变的检测。FGFR1::TACC1融合可存在于大多数神经细胞肿瘤中,它们可用于支持诊断。在IDH野生型胶质母细胞瘤中,应注意与FGFR1::TACC1融合相关的组织学特征。FGFR3免疫组化阳性可用于IDH野生型胶质母细胞瘤的预筛选,且阳性病例应进行FGFR1::TACC3融合的分子检测。已接受标准治疗但疾病仍进展的胶质瘤和胶质神经元肿瘤患者,如一般状态良好,并有可入组的临床试验,可考虑进行FGFR基因的检测,如果诊断出具有FGFR突变,应考虑进行靶向治疗。
4.MET/Hepatocyte Growth Factor Receptor改变
在成人患者中,MET的检测适用于复发的WHO 4级IDH野生型的胶质母细胞瘤,复发的WHO 3-4级IDH突变型的星形细胞瘤,H3野生型和IDH野生型的具有甲基化特征的弥漫性儿童型高级别胶质瘤,H3 G34突变的弥漫性半球胶质瘤,以及H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤中。在患有这些疾病的患者里,如果已接受标准治疗但疾病仍然进展,一般状态良好,并且有可以入组的临床试验时,可以考虑针对MET基因的扩增、融合或外显子突变符合按标准纳入临床试验并进行治疗(ESCAT IIIA)。到目前为止,尚未报道少突胶质细胞瘤中与临床相关的MET改变。
5.NTRK融合
已接受标准治疗,一般状态良好的原发性中枢神经系统肿瘤的成人患者,可考虑对NTRK进行检测。NTRK融合可以在多种胶质瘤中被检测出来,但在婴儿大脑半球胶质瘤中更多得被检测出来。对于胶质瘤来说,NTRK融合的ESCAT评分为ESCAT IIB。对于复发的NTRK融合阳性的中枢神经系统肿瘤患者,建议使用经批准的NTRK抑制剂进行治疗,并推荐在临床试验中进行。
在初次诊断出NTRK融合的胶质瘤患者是否在接受标准治疗之前就进行NTRK抑制剂的治疗这一点上仍存在争议,需进一步通过临床试验验证。
6.PDGFRA基因改变
PDGFRA p.K385L突变可作为粘液样胶质神经元肿瘤这一罕见疾病的诊断标志物。在IDH野生型胶质母细胞瘤、H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤、H3和IDH野生型的儿童型弥漫性高级别胶质瘤中发现各种PDGFRA基因改变(高水平基因扩增和序列突变)的频率明显增加,在IDH突变的星形胶质瘤中频率较低。尽管有大量临床试验研究PDGFRA基因改变在胶质瘤患者中的疗效,但没有一项有令人可喜的结果(ESCAT IIIA)。因此本指南建议在已接受标准治疗,一般状态良好且有临床试验可用的患者中进行PDGFRA靶点的检测及相关治疗。
7.ROS-1融合
在患有胶质瘤,胶质神经元或神经元肿瘤的成年患者中,ROS-1融合是ESCAT IIIA 靶点,仅应在已接受标准治疗后有良好的一般状态且有可以入组的临床试验时考虑对其进行测序并进行靶向治疗。
三、细胞周期
1.CDK4和CDK6扩增
CDK4和CDK6扩增的检测对于胶质瘤,胶质神经元或神经元肿瘤的成年患者来说意义有限。在复发的IDH野生型胶质母细胞瘤患者的早期的临床试验中均未显示CDK4/6抑制剂的单一治疗的疗效(ESCAT IIIA)。故仅应在接受标准治疗之后,有良好的一般状态且有可以入组的临床试验时考虑对其进行测序并进行靶向治疗。
2.MDM2/MDM4基因扩增
在IDH野生型胶质母细胞瘤中发现MDM2/MDM4基因扩增的频率较高,一小部分MDM2扩增的胶质母细胞瘤患者未能显现出MDM2抑制剂的治疗效用,MDM2/MDM4抑制剂在其他实体肿瘤中也只显现出了有限的治疗效用(ESCAT IV)。因此MDM2/MDM4扩增的检测及靶向治疗只能在早期的临床试验中考虑进行,适用于已接受标准治疗且拥有良好的一般状态的胶质母细胞瘤患者。
3.TSC1/TSC2/mTOR改变
在明确诊断为室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)的患者中,如无法进行手术切除,则使用mTOR通路抑制剂是标准治疗的其中一部分(ESCAT IA,ESMO-MCBS 3)。对于尚未确诊结节性硬化症和肿瘤组织学类型不明确的患者来说,建议在考虑该治疗前先确定TSC1或TSC2是否有突变。在结节性硬化症患者中,依维莫司可有效控制癫痫发作症状。对于其他中枢神经系统肿瘤来说,只有在已接受标准治疗后仍有良好一般状态的患者并且有可入组的临床试验时才考虑对TSC1/TSC2/mTOR改变进行测序并进行靶向治疗。
四、基因组稳定性改变
1.H-TMB、DNA MMR和DNA HDR改变
在新诊断的成人型弥漫性胶质瘤患者中,应考虑对较年轻的患者进行肿瘤突变负荷、DNA错配修复和DNA聚合酶校对缺陷改变进行检测。对于具有异常组织学特征或分子特征的肿瘤(例如具有严重多形性和/或巨细胞特征的肿瘤,不属于经典分子亚型的肿瘤等),在进行检测之前,建议先进行遗传咨询。
在使用烷化剂治疗肿瘤后复发的患者中,高肿瘤突变负荷和DNA聚合酶校对缺陷改变的检测仅适用于IDH突变型胶质瘤,MGMT启动子甲基化的IDH野生型胶质母细胞瘤,开始时烷化剂治疗有效的患者以及有可入组的临床试验或抗PD1疗法可用的情况下(ESCAT III)。高肿瘤突变负荷的患者在进行抗PD1治疗时最好仅限于患者有良好的一般状态且能够入组临床试验时进行。
2. 同源介导的双链DNA修复改变
如发现同源介导的双链DNA修复改变,则应仅在已接受过标准治疗其一般状态良好的患者中考虑进行相关治疗,最好在临床试验中进行。对于包括IDH突变胶质瘤在内的其他脑肿瘤来说,PARP抑制剂的临床试验只考虑纳入已接受过标准治疗其一般状态良好的患者(ESCAT IIIA)。

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表4. 常见靶基因改变及其ESMO分子靶点临床可操作性评分、在该靶点中具有明确或在基础医学层面研究有作用的药物、ESMO临床效益评分(MCBS)以及可考虑进行治疗的临床环境。ESMO-MCBS不适用于被视为ESCAT III的靶标,对于某些ESCAT II的靶标,ESMO-MCBS还未获得充足的临床数据支持
ESCAT简述:ESCAT I:治疗方法应被视为标准治疗;ESCAT II:在前瞻性临床试验中治疗被认为是优选的;ESCAT IIIC:需与患者共同讨论进行的临床试验。。
总结
现代肿瘤学具有可以检测出更多靶点基因的医学技术,然而在成人原发性中枢神经系统肿瘤中可以预测治疗获益的临床相关靶点数量依然有限,目前只有BRAFp.V600E突变有确凿的临床获益证据。在其他类型的肿瘤中显示明显疗效的靶点缺乏其在原发性中枢神经系统肿瘤中也拥有同样疗效的临床证据。因此在前瞻性临床试验中对符合治疗条件的患者进行治疗并记录试验数据是有必要的。已有一些数据初步表明FGFR改变的中枢神经系统肿瘤靶向治疗的效果有限,需要进行更多验证性研究才能得出可靠的结论。对于其他靶点的靶向治疗仍处于研究阶段,故仅限于在可用的临床试验中对患者进行治疗。
本文引用自神外前沿公众号,原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NjMzNzM0OA==&mid=2651204451&idx=1&sn=750e5845e15991311fb8f862cd7bed12&chksm=bd1848c88a6fc1decd89ebb24419e1d4e018ab751b97ff1068e1467daaa084048790261ab787&mpshare=1&scene=1&srcid=0221hx2I0td0PbgTthwJThHd&sharer_sharetime=1676935925946&sharer_shareid=7abbd64f5bdb98c3310c37ab93ae94f7#rd

腔梗是非知多少

简单版:腔梗不是一个非常严重的问题,就是脑子里的微小血管堵塞了。对已经堵塞的血管而言,没有太多的治疗措施。要注意,这是人体给你敲响的警钟,后续要关注好血压、血糖、血脂、血粘度等指标,防止出现脑内大血管的堵塞。

“小梗不当心,大梗徒伤悲”!

 

“医生,医生,快看看我的头颅CT,写着腔隙性脑梗死,我是不是脑梗了,是不是马上要瘫痪了?”……

这是日常临床工作中,患者经常问到的一个问题,“腔梗”是“腔隙性脑梗死”的简称,也一个令人望而生畏的词语,更是一个大家最为熟悉,但又最说不清楚的疾病。有的人觉得“腔梗”就是脑梗死,会引起瘫痪和不能说话;有人觉得没什么大不了的,老年人都有的。究竟孰是孰非,且听我为大家详细分解。

腔隙性脑梗死指的是在影像学上直径为0.2mm—20mm之间的病灶,是由多种致病因素(包括高血压、糖尿病、吸烟等)导致颅内小动脉闭塞,引起该区域脑组织的缺血、坏死,从而形成的特殊影像学表现。

生物界其实有很多东西是有相似性的,比如人体大脑的动脉血管分布就和一颗大树十分相似,都是由总干分出支干,再一层层地往下细分,越分越多、越分越细,最后就是小动脉以及毛细血管了,而小动脉就是“腔梗”的病理基础了。大家可以想象一下,大树末端的树枝如果出问题了会怎么样啊?对了,那根小树枝所带的树叶就会枯黄死亡。脑部的情况也是一样,小动脉堵塞之后,它供血区的神经细胞就会变性死亡,如果去拍片子的话就是“腔梗”了。

当拿到这样的报告时,首先要回忆并检查自己的身体是否出现了特殊的症状和体征,比如:有肢体以及面部的瘫痪,肢体、面部以及舌部有感觉障碍(如麻木、烧灼、蚁行感等),走路及拿东西不稳,说话不清楚,看东西不清楚等症状,如果有上述症状,需立即到医院就诊。

如果没有上述症状,

接下来也需要到医院进行脑梗死危险因素的筛查,以免出现血管的持续损害导致症状加重。

您可以选择自行在家测血压、血糖,带着这些数据到医院就诊。

如果您长期吸烟、饮酒或肥胖,那需要改变您的生活方式,逐渐实现戒烟、戒酒、控制体重。

如果您睡觉经常打鼾,那需要来医院就诊,以确定是否患有呼吸睡眠暂停综合征

另外还有一些危险因素:比如高脂血症、凝血功能异常等都需要来医院就诊以作进一步诊断。总之,就是没有症状,也需要到医院进行下一步治疗指导

症状有时会出现……

“那为什么有人有症状,有人没有症状;或者一个人有时候有症状,有时候又没有症状呢?”

这是因为,如果腔隙性脑梗死的病灶较小,通常不会引起相应的症状,但是由于存在个体差异,比如:脑的代偿功能差以及反复多发的腔隙性脑梗死,将会导致上述症状的出现。

总之,当看到这样的报告时,先不必惊慌。一般来讲,经过积极治疗后,腔隙性脑梗死通常预后较好,致残致死率较低,相当一部分患者基本可以恢复健康。

 

突破血脑屏障,新型AAV变体助力脑肿瘤和中枢神经系统遗传疾病的治疗

本文转载自微信公众号“生物世界”,原链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1MzMxMzcyMg==&mid=2247637796&idx=1&sn=107321d7abc784d82517536623044d27&chksm=fbf82ff1cc8fa6e7c2ee327fc6c5d63fcb09cf3454b914af31fce40422b92cc3db63daddcfa6&mpshare=1&scene=1&srcid=1023Nm8NMK1JwwlNvQVBs6Qq&sharer_sharetime=1666498240173&sharer_shareid=7abbd64f5bdb98c3310c37ab93ae94f7#rd
相信大家对血脑屏障(BBB)这个名词并不陌生,通俗来讲,血脑屏障就是大脑的“大门”。大脑作为人体的“机密重地”,掌控着人体的多项重要功能,血脑屏障能够把血液中可能存在的毒素、病原体等有害物质拒之门外,保护脑组织的安全。
由此看来,血脑屏障对保持脑组织内环境的基本稳定,对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。但不幸的是,受到严格把控的血脑屏障也成为了阻碍中枢神经系统(CNS)疾病治疗的一道天堑。
2022年10月10日,美国哈佛大学布列根和妇女医院神经外科系 Fengfeng Bei 团队在Nature Biomedical Engineering 期刊在线发表题为:Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood-brain barrier in rodents and primates的研究论文。
该研究报告了一种新型腺相关病毒(AAV)变体——AAV.CPP.16,在临床前动物试验中表现出比以前开发的运载工具更高效的递送效率,能够突破血脑屏障的限制,可用于治疗脑肿瘤(如胶质母细胞瘤)和中枢神经系统遗传疾病。
在过去二十年里,人类在基因治疗领域取得了一系列里程碑突破。基因治疗也逐渐成为当前最火热的新兴疗法之一,特别是腺相关病毒(AAV)已成为基因治疗的首选递送载体,也被公认为最有前景的递送载体。
在过往的研究中,科学家们已经发现了腺相关病毒(AAV)可以在某些情况下穿越血脑屏障,但通常情况下,AAV的这种穿越血脑屏障的递送效率较低,无法满足针对脑部的基因疗法的治疗需求。因此,Fengfeng Bei 团队致力于优化AAV,提高其越过血脑屏障的效率和传递药物的潜力。
在这项最新研究中,为了改进现有的AAV,研究团队将目标锁定在细胞穿膜肽(CPP)——一组已知能够穿过生物膜(如血脑屏障)的短肽。研究小组收集了大约100种细胞穿膜肽,并将它们插入到各种AAV中,然后对这些重组AVV逐个进行测试,以寻找最有效的。
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血脑屏障渗透型AAV变种的工程研究
经过一系列的测试和不断优化,研究团队十分幸运地找到了答案——AAV.CPP.16。与常用的AAV9相比,AAV.CPP.16跨越血脑屏障的递送效率显著提高:在不同小鼠品系中提升约6-249倍脑部感染效率,在食蟹猴模型中也有约5倍的提升。
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与常用的AAV9相比,AAV.CPP.16跨越血脑屏障的递送效率显著提高
紧接着,研究团队进一步检测了AAV.CPP.16的有效性,他们发现,AAV.CPP.16表现出较高的脑部神经元细胞、星形胶质细胞和脊髓神经元的感染亲和力。在安全性方面,虽然静脉注射AAV.CPP.16仍可感染外周脏器,如肝、肌肉、心脏和背根神经节等,但并未引起显著持续性肝脏毒性反应以及背根神经节退化变性。
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AAV.CPP.16表现出较高的脑部神经元细胞、星形胶质细胞和脊髓神经元的感染亲和力
那么,是什么原因导致AAV.CPP.16具有较高的跨越血脑屏障的递送效率呢?研究人员发现,AAV.CPP.16并非通过破坏性方式,而是显著提高上皮细胞的转胞吞作用,从而跨越血脑屏障。
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AAV.CPP.16显著提高上皮细胞的转胞吞作用,从而跨越血脑屏障
更重要的是,Fengfeng Bei 团队还探究了AAV.CPP.16作为基因治疗载体治疗恶性胶质瘤的潜力。使用AAV.CPP.16递送PD-L1的研究表明,相比于AAV9,AAV.CPP.16在恶性胶质瘤微环境中的递送效果提升约17.5倍,显著增加CD8+T浸润和IFNg分泌,减少了Treg细胞浸润,从而有效提升荷瘤小鼠生存率至75%,长期存活小鼠复发瘤模型存活率达到100%。
此外,AAV.CPP.16递送的HSV-TK1疗法结合腹腔注射GCV可以明显杀伤肿瘤细胞,减少肿瘤体积,并提高荷瘤小鼠生存率约至57%。
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AAV.CPP.16治疗提高了荷瘤小鼠的生存率
该研究的通讯作者 Fengfeng Bei 教授表示,这项研究很令人欣慰,因为距离成功转化AAV递送药物通过人类血脑屏障更近了一步。这项研究也表明AAV可以作为一个有效的系统性药物递送工具,用于对抗胶质瘤或者其他有需求的中枢神经系统类疾病。
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Fengfeng Bei
Fengfeng Bei 本科毕业于清华大学,硕士毕业于伦敦国王学院,博士毕业于伦敦大学学院,目前是哈佛大学布列根和妇女医院神经外科系助理教授,他的实验室致力于开发AAV基因递送技术,目前正专注于突破血脑屏障。据悉,基于这项研究成果,他还成立了基因治疗初创公司 Brave Bio,该公司目前处于隐身模式,此前曾完成约500万美元的种子轮融资。
总而言之,这项研究通过筛选细胞穿膜肽与不同AVV的组合,获得了一种具有高效跨血脑屏障递送能力的AVV变体——AAV.CPP.16。在小鼠和食蟹猴中,AAV.CPP.16表现出较高的大脑与脊髓的感染亲和力,并在小鼠恶性胶质瘤模型中表现出良好的治疗效果。这一研究为治疗胶质母细胞瘤等脑肿瘤和影响中枢神经系统的遗传疾病打开了新的大门。
论文链接
https://www.nature.com/articles/s41551-022-00938-7