月度归档： 2022 年 9 月

在非小细胞肺癌（NSCLC）最易发生远处转移的部位之中，就包括大脑在内的中枢神经系统（CNS），有数据显示，在NSCLC患者的疾病全过程中，约有25%-50%的患者会发生CNS转移；而在EGFR、ALK两大常见驱动基因突变阳性的患者中，存在CNS转移的比例也达到35%-45%^[1]，因此对靶向治疗而言，突破脑转移的治疗难关非常重要。

目前，对于NSCLC靶向治疗中的“罕见突变”，如MET1 4号外显子跳跃突变等患者人群，有关脑转移发生情况及其影响的数据仍然较少。不过，随着可用的罕见突变靶向治疗药物越来越多，针对脑转移的疗效，也将是未来临床中选择靶向治疗时的重要考量因素。

本文将介绍目前对MET 14号外显子跳跃突变NSCLC脑转移开展的分析情况，并简要盘点现有靶向药物的治疗效果。

1.MET 14号外显子跳跃突变是NSCLC靶向治疗的新热点

MET 14号外显子跳跃突变在肺腺癌中的突变频率约为3%-4%，且多见于组织学类型为肺肉瘤样癌的患者^[2-3]。而“跳跃”是指发生突变时，MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常导致。

正常情况下，基因的DNA转录到mRNA，再翻译为蛋白的过程中，需要将内含子剪切除去，并将外显子有序链接，形成一个连续的mRNA分子。而MET 14号外显子内部、周围内含子的剪切相关区域发生突变，或是全外显子完全缺失时，就会导致14号外显子被错误剪切而丢失，转录出的mRNA上13和15号外显子会融合，因此才得名跳跃突变。

受突变影响，异常转录的MET mRNA被翻译为蛋白后，就会导致下游信号通路的过度激活促癌^[4]，MET 14号外显子跳跃突变的驱动基因突变地位也已被明确。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》等国内外指南已提出，在临床实践中可使用二代测序（NGS）等方法，同时检测MET 14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异，也可单独检测其它驱动基因变异阴性的患者^[5]。

现有数据还显示，与ALK等NSCLC中的驱动基因突变类似，MET 14号外显子跳跃突变患者也具有一定的特点，如患者平均年龄相对较大、往往为女性、不吸烟，病理分期处于早期等^[3、6]。随着指南重视、检测推广和靶向治疗的普遍应用，临床工作者也会接诊和治疗越来越多的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者，这会进一步突出MET 14号外显子跳跃突变作为NSCLC治疗靶点的地位，也会让处理患者脑转移成为临床实践中的常见问题。

2.存在脑转移的MET 14号外显子跳跃突变患者特征及临床表现

由于MET 14号外显子跳跃突变在NSCLC中整体的发生率偏低，寻找到足够数量的患者开展分析，也有着相当大的挑战性。美国著名的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）团队，曾于2020年在JCO Precision Oncology期刊发文^[7]，描述了83例MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的脑转移情况，是目前较有价值的参考数据。

该研究纳入的83例患者，整体临床特征与既往研究报告的MET 14号外显子跳跃突变患者队列相符，且均在确诊时接受过影像学检查以评估CNS转移情况。共14例（17%）患者确诊时即存在脑转移（有1例合并软脑膜转移），而另外还有16例（19%）的患者，是在随访过程中病情进展，新发生了CNS转移。

因此，该患者队列整体的CNS转移发生率为36%（30例），其中83%为脑实质转移病灶，还有5例（17%）软脑膜转移；患者在随访期内的第1、2、3年发生脑转移的概率分别为24%、35%和38%。研究中有17例脑转移患者接受了脑部放疗，还有4例接受了针对CNS转移的手术治疗，但死亡风险仍增加，相较未发生脑转移的患者升高约2.6-2.9倍，不过发生脑转移的时机（确诊时即存在/随访期内发生）对患者生存期的影响无显著差异^[7]。

由此可见，CNS转移在MET 14号外显子跳跃突变人群中的发生率，与其它驱动基因突变阳性患者接近，且是患者预后的不良因素。而多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的获批，则有望为患者的脑转移提供全新的治疗选择。

3.MET-TKIs用于MET 14号外显子跳跃突变患者脑转移的疗效

目前已在国内外获批上市，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC有3种MET-TKI，即：赛沃替尼、Capmatinib和Tepotinib。在这3种药物相应的临床II期注册研究中，均纳入了一定数量存在脑转移的患者，既可以评价治疗CNS转移灶的疗效，也能够进一步证实临床前研究中体现的较好穿越血脑屏障的能力。

以我国首个获批的MET-TKI赛沃替尼为例，它的临床II期关键研究中，共有15例患者基线存在脑转移，占研究全部人群的21%（70例）。对这部分患者进行的事后分析显示，患者的颅内病灶均在赛沃替尼治疗后有所缩小或保持稳定，其中有3例患者的颅内病灶被选为治疗靶病灶，经研究者评价疗效均达到部分缓解（PR）。此外，15例患者的颅外病灶客观缓解率（ORR）达到46.7%，中位总生存期（OS）则达到17.7个月，提示脑转移患者从赛沃替尼治疗中得到的获益，与研究整体人群较为一致（ORR 42.5%，中位OS 12.5个月）^[8-9]。

Capmatinib和Tepotinib的临床II期研究中，分别纳入了13例和15例基线存在脑转移灶且颅内疗效可评价的患者，多数患者此前已接受过针对脑转移的放疗。Capmatinib使12例患者的颅内病灶得到控制，其中7例达到颅内缓解，包括4例完全缓解（CR）^[10]；Tepotinib治疗的15例患者中，则有13例颅内病灶得到控制，包括3例CR、9例PR和1例病情稳定（SD）^[11]。上述数据提示，这两种MET-TKI用于颅内病灶也都有一定的疗效。

小结

与其它驱动基因突变阳性，乃至NSCLC患者整体人群类似，脑转移也是MET 14号外显子跳跃突变患者人群中常见的情况，且对患者预后不利。而新型MET-TKI由于穿越血脑屏障的能力较好，有望精准、高效、安全地治疗脑转移灶，从而在治疗颅外病灶的同时，有效控制颅内病情进展，还有望减少与脑转移相关的症状，同时改善患者的预后和生活质量。

脑转移简直是肺癌患者的噩梦，据统计35%~50%的肺癌患者会出现脑转移，这意味着患者的自然生存时间只有1-3个月。虽然目前肺癌的靶向和免疫药物是研发和上市最多的，但是由于存在血脑屏障，大部分药物的入脑效果并不好，肺癌脑转移的患者迫切的需要能改善的治疗方案。

值得振奋的是，近两年突破血脑屏障的新药纷纷问世，各类肺癌靶点都出现了针对脑转移有效的“特药”，其中几款药物因强大的入脑活性在2022年各大肿瘤学会议上震惊四座，在公布的治疗案例中，甚至可以让脑转移病灶完全缓解，迅速火遍癌友圈。快转给身边的医生和病友们一起看看这些重磅进展吧。

EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的突变类型，研发和上市的药物也是最多的，在众多的药物中，作为EGFR的王牌药物，奥希替尼对比一代和二代的靶向药，各项临床数据都非常惊艳。除此之外，这款药物最大的突出优势之一就是强效抗脑转。

除此之外值得振奋的是，我们国家自主研发的三代EGFR抑制剂伏美替尼也展现出了卓越的抗脑转实力。

2021年3月，伏美替尼（原名艾氟替尼）获得中国药监局批准上市，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。以下是几款入脑效果较好的EGFR抑制剂临床数据对比图，给病友们参考。

劳拉替尼（Lorlatinib）自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

今年，由美国癌症研究学会（AACR）主办的2022 AACR肿瘤年会报告了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究的更新结果：劳拉替尼在随访长达36.7个月时，无进展生存期（PFS）结果仍未达到，三年PFS率高达63.5%。在基线可测量脑转移灶的患者中，劳拉替尼经盲态独立评审委员会（BICR）评估的颅内客观缓解率（ORR）高达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%。

可以说劳拉替尼在临床研究以及我们临床实践中的表现都相当出色，让我们看到了ALK阳性NSCLC患者实现慢病管理的可能。现在ALK阳性NSCLC患者可以获得超过10年的生存，尤其接受劳拉替尼的患者PFS可能会实现翻倍，因此在疗效之外，患者的生活质量也是我们需要考虑的一方面。劳拉替尼治疗中，大部分患者的药物不良反应为1-2级，可以通过调整药量、多学科会诊等方式帮患者缓解症状。

比如48岁的M女士被诊断为左下叶IV期非小细胞肺癌，基因检测结果显示存在ALK重排，先后接受了一代靶向药克唑替尼和二代靶向药色瑞替尼的治疗，都无法控制病情进展，很快出现了严重的脑转移症状，如右臂进行性轻瘫以及新的阻塞性脑积水，继续治疗后病情持续恶化，最终M女士出现昏迷。

就在生命垂危的时候，M女士开始尝试三代药物劳拉替尼的治疗，令大家出乎意料的是，仅一个月，M女士的意识竟然完全恢复了，右臂轻瘫明显改善，仅出现极少的神经后遗症。一年后，M女士仍几乎没有神经系统症状，大脑的MRI扫描没有转移迹象。

下面是M女士的MRI,A,C图显示在克唑替尼使用期间发生了多个颅内转移，B,D显示M女士接受劳拉替尼治疗一周后，颅内转移灶迅速消退。

目前，劳拉替尼已获批ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗，因此ALK+脑转患者可有限考虑。

根据2019年12月发表在“柳叶刀肿瘤学”的最新汇总分析的结果显示，恩曲替尼（Rozlytrek）对ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总缓解率（ORR）为77％，中位缓解期（DOR）为24.6个月，其中颅内ORR为55.0％！意味着这款药物对一半以上的脑转患者都是有效的。甚至还有幸运的患者接受治疗后脑部病灶完全消失！

比如53岁的L先生，从来不吸烟。但不幸的是，2014年5月确诊为非小细胞肺癌，进行肺叶切除手术后进行化疗，不幸的是，仅一年，病情出现了全面进展，纵膈，腹腔多发淋巴结转移，胸膜播散，以及最致命的脑转移。2016年1月，进行了全基因组测序后，发现存在ROS1融合，患者有幸入组恩曲替尼的新药试验，治疗两个周期后，脑部的病灶就缩小了80%以上。

治疗前 治疗两个周期后

近期，第二代广谱抗癌药Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的中国人群临床试验数据，引起了巨大的轰动。

这款药物不仅对于初治的ROS1阳性肺癌患者的客观缓解率(ORR)高达92.5%，并且颅内客观缓解率（ORR）高达91.7%，颅内疾病控制率高达100%！这意味着，所有脑转的患者，脑部病灶都出现了不同程度的缩小！

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制剂。在今年的世界肺癌大会上，这一国研强效KRAS抑制剂更新了研究数据。由主要研究者上海市胸科医院的陆舜教授做口头报告，分享了振奋人心的数据。

截至 2022 年 5 月 9 日，共有 79 名 KRAS G12c非小细胞肺癌 患者入组，这些患者超过一半（53.2%）使接受了 ≥ 2种治疗后进展的难治性患者。

结果显示：在可评估的 74 名患者中，28名患者部分缓解（PR），40例患者疾病稳定（SD），总客观缓解率（ORR ）为37.8%(28/74) ，疾病控制率（DCR）高达91.9%(68/74)！

更值得一提的是， 3 名存在基线脑转移的患者种， 1 名幸运的患者达到部分缓解，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半！另外 2 名 病情稳定，疾病控制率高达100%！

恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）这款小分子靶向药，是一种多靶点抑制剂，上文我们写ROS1的靶点时已经介绍过，它对ROS1，ALK，NTRK基因异常的癌症都能发挥“神奇”的抗癌效果。根据目前的数据，恩曲替尼对25类癌症有效。这款药物已在2019年获得美国FDA批准，用于一线治疗携带NTRK融合实体瘤和ROS1融合非小细胞肺癌！

FDA获批的数据显示：

在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。

一位存在SQSTM1–NTRK1重排肺癌患者出现了严重的脑转移，有15~20个病灶，下面的CT 显示了左侧枕叶（顶部）和右侧丘脑（底部）的转移（红色箭头）。患者接受了恩曲替尼的治疗，在使用 entrectinib 1 个月和 18 个月时做了CT复查，显示在治疗18个月时，患者的病灶已经全部消失，（数据截止时）评效获得 CR（完全缓解）。

Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其效力比克唑替尼高90倍。在截止至2019年7月22日的第一阶段数据显示，未接受过TKI治疗的ROS1阳性患者的客观缓解率高达91%。11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％，超越目前所有的靶向药。有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。

一位69岁的女士，确诊为非小细胞肺癌时就已经是晚期，出现了肝转移和多发性脑转移。经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排，于是参加了一种新药的临床试验，这款药物就是repotrectinib（TPX-0005,瑞波替尼），在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月，肿瘤已经缩小了80%！（PR（-80％）），截至文献发表时，这位女士已经持续缓解20月。