《Neuro-Oncology》杂志. 2022年10月3日发表[24(10):1613-1646.]美国、瑞士、意大利的Ayal A Aizer  , Nayan Lamba , Manmeet S Ahluwalia ,等二十四位专家联合撰写的《脑转移瘤:神经肿瘤学会(SNO)对当前管理和未来方向的共识综述Brain metastases: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on current management and future directions》（doi: 10.1093/neuonc/noac118.）。

放疗

放射治疗是脑转移瘤患者治疗的历史支柱，考虑到许多系统治疗的颅内疗效有限。体外射线包括两种主要的治疗形式:(1)WBRT伴或不伴回避海马(2)立体定向照射。非立体定向部分脑部照射应用较少，将不作综述。

全脑放疗

从历史上看，WBRT是多灶性颅内疾病患者的主要治疗方式。CT/MRI以前时代的一项较早的小型随机研究表明，WBRT比单独类固醇有4周的生存优势。随后在20世纪90年代的开创性工作确立了辅助WBRT在单个切除脑转移瘤患者中的作用，表明与单纯手术切除相比，手术切除加辅助WBRT在颅内复发率和神经系统死亡方面有显著改善。虽然WBRT对可见和显微镜下的颅内疾病都有效，但它具有显著的短期和长期毒性，包括短期内的疲劳、厌食、口干、恶心和脱发，以及长期的认知功能障碍、平衡问题和听力损失。值得注意的是，如QUARTZ研究显示，颅内治疗影响预后的可能性降低，对于颅外疾病负荷严重且全身选择有限的患者，WBRT应谨慎使用。

有多种策略可以减轻WBRT对神经认知的影响。在RTOG 0614中，在接受WBRT的患者中，对N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚(使用24周，包括4周的增量期)与安慰剂进行了随机试验评估，在24周的延迟回忆中有保存的趋势(主要终点)，并且在接受美金刚的患者中，任何认知下降的测量时间都明显较长。因此，美金刚对于接受WBRT的患者是一种有用的辅助疗法。观察到WBRT辐射诱导认知毒性的潜在驱动因素，特别是记忆丧失，是海马齿状回亚颗粒区神经干细胞的剂量沉积，带来回避海马的WBRT (HA-WBRT)的发展，图9. NRG CC001显示，与传统WBRT和美金刚相比，HA-WBRT和美金刚的认知失败率较低，建立HA-WBRT和美金刚作为大多数在(5mm)海马或软脑膜疾病无脑转移瘤的患者的标准。值得注意的是，在HA-WBRT组和传统WBRT组中，分别有11例和16例海马区附近的复发，消除了对海马回避会大幅增加海马周复发的担忧。

图9.脑转移瘤患者保留海马的全脑放疗。左、右海马体分别为蓝色和粉色。顶部和底部面板分别显示了定位磁共振成像和计算机断层扫描。基于剂量的红色、橙色、黄色和绿色阴影分别描绘了33 Gy、30 Gy、27 Gy和16 Gy等剂量线。

立体定向放射治疗

立体定向放射治疗可以是高适形、高剂量的单次治疗(立体定向放射外科[SRS]，一般为18 – 24 Gy)，也可以是多次、中等剂量的治疗(立体定向放射治疗[SRT]，通常为20 Gy，2次分割；24 – 27 Gy，3次分割；或25 – 40 Gy，5次分割，也称为分割SRS)，而计划靶体积(不确定性的边缘扩展)为0-2 mm。用于描述这种治疗的命名法在文献中有所不同;我们将使用上面提到的术语/缩写，以保持整个稿件的一致性。在有14个转移瘤的患者中进行了单独SRS与SRS + WBRT的随机研究(表5)，共同表明单独SRS的颅内失效(局部和未受累的脑部)较高，但WBRT没有总体生存获益。基于这些结果，单独立体定向放疗作为初始治疗，密切MRI监测，挽救性SRS/SRT治疗有限的远端颅内失效，推迟WBRT治疗广泛的颅内复发，已被广泛应用于局限性颅内转移瘤患者。

表5评价局部治疗与/涉及全脑放疗联合单纯局部治疗脑转移瘤的随机试验。

立体定向放疗>4个的脑转移瘤患者

与WBRT相比，SRS/SRT相关的认知丧失率较低，且生存期没有下降，这引起了人们对探索立体定向治疗脑转移瘤患者的兴趣。一项大规模、多中心的SRS治疗脑转移瘤患者的观察经验表明，在接受SRS治疗的患者中，有24个病灶与5-10个病灶的结果相对比较，尽管作者指出，入选的脑转移瘤患者少于预期的5- 10个病灶，这增加了选择偏倚的可能性。目前有多项III期研究正在进行中，比较HA-WBRT与SRS治疗>4个脑转移瘤患者(NCT03075072;NCT04277403;NCT03550391)，所有这些都有可能显著影响医疗。

最近有关免疫检查点抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂的数据表明，在特定亚人群中颅内反应率相对较高，这往往导致在某些亚人群中延迟SRS/SRT的方法。这种方法的广泛理由源于这样一种争论，即SRS/SRT可能不能提高病变患者的生存率，但总是可以用作挽救性治疗。这在某些子集中可能是合理的，但缺乏支持这一实践的前瞻性随机数据。

辅助立体定向放疗脑转移瘤切除术患者

在切除脑转移瘤的患者中，过去的医疗标准是使用辅助WBRT，但现在随机数据支持使用SRS/SRT，理想情况是在手术后4周内，对数目有限的额外脑转移瘤患者使用。然而，在前瞻性/随机研究中，手术加立体定向放疗后1年的瘤腔复发率仍然很高，从28%到40%不等；相比之下，辅助WBRT的瘤腔复发率明显较低。这凸显需要大幅度改进立体定向方法/技术。在这方面，正在进行的一项随机试验(NCT04114981)中将瘤腔SRS与瘤腔SRT进行比较。此外，轮廓勾画指南可以改善靶区的勾画。值得注意的是，在接受辅助SRS/SRT治疗的患者中，可能发生很大比例的软脑膜复发，这对患者的致病率/死亡率有影响。考虑到典型的大的相关体积，大幅度扩张，靶区与正常大脑交错（given the typically large associated volumes, generous expansions, and interdigitation of the target with normal brain），术后SRS/SRT也与相对较高的坏死率相关。因此，多项前瞻性试验正在评估术前立体定向放疗在脑转移瘤切除术前的作用(NCT03741673, NCT04422639, NCT04474925, NCT03750227)，目的是降低复发率、软脑膜播散率和坏死率。

立体定向放射治疗小细胞肺癌患者

从历史上看，考虑到广泛的微转移性颅内疾病，WBRT一直是SCLC伴脑转移患者的主要治疗方法。SCLC患者已被排除在几乎所有忽略WBRT的前瞻性评估之外。然而，SCLC中基于SRS/ SRT的结果似乎令人鼓舞。因此，正在进行的前瞻性试验(NCT03391362, NCT04516070, NRG CC009)正在评估立体定向治疗在SCLC和颅内疾病负荷有限的患者中的可行性。SCLC患者脑转移瘤的治疗模式可能会随着正在进行的试验的结果而继续发展。

与立体定向放射治疗相关的毒性

考虑到SRS/SRT固有的有限辐射野/体积，相对于WBRT, SRS/SRT继发的急性副作用在性质上往往较温和。然而，使用较高的生物剂量的辐射可导致治疗后炎症变化和其他罕见的影响，以及长期的放射副作用，包括放射性坏死。放射性坏死通常在治疗后3个月至3年发生，包括SRS/SRT部位附近的炎症或损伤。考虑到不同机构SRS/SRT传输模式的差异和不一致的诊断标准，报道的SRS/SRT后放射性坏死的发生率差异很大，在各种回顾性系列中从5%到35%不等；广泛的范围可能反映放射性坏死定义的不一致，一些研究人员将放射性坏死与较短暂的、基于成像的放射副反应相结合。放射性坏死的预测因素包括接受剂量较大的脑体积(V10/V12)、先前的脑放疗、同时使用包括免疫治疗在内的全身治疗、肿瘤组织学和固有的放射敏感性。就位置而言，脑干、丘脑和视觉表现出最大的放射影像学症状转换风险放射坏死的诊断和管理分别在影像学和神经肿瘤学部分进行了回顾。

在全脑放疗还是立体定向放疗之间作决定

从历史上看，大多数脑转移瘤患者接受WBRT；先期SRS/SRT治疗目前已成为主要的前期策略，特别是对于局限性颅内疾病患者。这种转变的动机是与WBRT相关的认知功能障碍，如前瞻性临床试验中的敏感神经认知测试电池所测量的那样。其他因素也可能影响进行SRS/SRT与HA-WBRT/WBRT的决定。对于有有效治疗选择的广泛颅外疾病患者，SRS/SRT可以更快速地过渡到全身治疗。老年患者使用WBRT/HA-WBRT可能会经历更大的认知衰退，这可能支持该患者组的立体定向治疗。所谓的放射抵抗性肿瘤(如黑色素瘤)患者可能受益于SRS/SRT，因为每次治疗提供的高剂量辐射会导致较大的细胞杀伤。相反，对于因大量脑转移瘤而导致颅内疾病负荷显著的患者(例如，根据已发表的随机数据，有4个肿瘤，但特别是10 – 20个肿瘤)，以及脑转移速度较高的患者(BMV，即SRS/SRT后随着时间推移出现的新脑转移瘤的累积数目)，WBRT/HA-WBRT仍然是更标准的，部分原因是SRS治疗的随机数据有限。在进一步的前瞻性试验(如NCT03075072和NCT03550391)发表之前，SRS/SRT与WBRT的选择可能取决于上述因素以及细致的患者-提供者间的讨论。

近距离放射疗法

近距离放射治疗包括术中在切除瘤床内放置放射性同位素，允许高剂量放射的高度适形输送。虽然近距离放射治疗在脑转移瘤患者中不常用，但它对一些多发性(局部)复发肿瘤患者是一种有效的挽救性治疗。最近对23项评价近距离放疗治疗脑转移瘤的研究的回顾表明，尽管大多数研究的随访时间为12个月，但大多数研究的局部控制率为80 – 100%。尽管局部控制率很有希望，但近距离治疗脑转移的应用一直有限，主要是因为与外照射技术相比，它是资源密集型的，更受专业知识的影响。此外，在残留胶质母细胞瘤近距离放疗试验中观察到的对放射性坏死的担忧，已减弱了治疗热情。更明确地评估近距离放疗在切除脑转移瘤治疗中的作用的随机研究正在进行中(NCT04690348)。

全身系统性治疗

全身系统治疗的不断发展已经显著改变了脑转移瘤的管理。从历史上看，中枢神经系统中系统药物的有限活性有效地要求对几乎所有患者进行局部脑定向治疗。然而，对于许多颅外恶性肿瘤，目前存在越来越有效的全身药物。此外，与肿瘤细胞浸润表层（underlying）大脑的胶质瘤不同，脑转移瘤倾向于形成离散的肿瘤肿块，并有可能破坏血脑屏障，从而允许一些全身药物渗透到肿瘤微环境中，即使穿透完整的血脑屏障的可能性很小。因此，对于一些未经治疗的、无症状的或症状轻微的脑转移瘤患者，或尽管进行了局部治疗但仍有进展性脑转移瘤的患者，单独进行全身治疗，并密切监测颅内，可能是合理的。在这里，我们回顾了颅外原发肿瘤的全身治疗考虑因素，即NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤，这些原发肿瘤有颅内扩散的倾向，但也有潜在可行的全身选择。当相关时，将讨论系统治疗和局部脑定向治疗的整合。

非小细胞肺癌

越来越多的非小细胞肺癌(NSCLC)，特别是腺癌，患者脑转移瘤的系统管理取决于是否存在靶向突变或基因重排，因为目前许多小分子靶向药物实现了一定程度的颅内穿透(表6)。在美国，大约33-45%的肺腺癌存在这种基因改变，在非吸烟者中比例甚至更高。应该注意的是，即使在缺乏靶向遗传改变的情况下，抗PD1药物，特别是PD-L1阳性或具有其他免疫原性生物标志物的患者，或培美曲塞(在腺癌患者中)，尽管反应的大小和持续时间有限，可使一些患者颅内疾病得到控制。值得注意的是，干预研究规定在使用新型全身药物之前进行局部、脑定向治疗，这使得颅内疗效的估计难以确定。

表6非小细胞肺癌的发病率和可靶向改变的潜在可行的全身选择。

大多数EGFR改变的患者存在外显子19缺失或外显子21 L858R替换，这约占EGFR突变NSCLC突变的90%；这些患者对EGFR靶向TKIs敏感。不常见的EGFR突变患者也可能对已许可的第1代第3代EGFR TKIs有反应；然而，大多数外显子20插入对这些试剂不敏感。在有常见和不常见EGFR突变和脑转移瘤的患者中，涉及厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼的前瞻性研究，主要针对无症状脑转移瘤患者，通常表明颅内缓解率在70%至88%之间。然而，目前针对EGFR突变肺癌继发脑转移瘤患者的医疗标准是第三代抑制剂奥西替尼。在这方面，一线FLAURA研究比较了第一代EGFR TKIs厄洛替尼和吉非替尼与奥西替尼，证明了奥西替尼延长了无进展生存期和总生存期。此外，奥西替尼可改善颅内反应率(分别为68% vs 91%)。在接受其他EGFR-TKI治疗并出现T790M耐药突变的患者中，奥西替尼也可产生颅内反应。表7显示了奥西替尼的颅内疗效。值得注意的是，这些研究中的大多数患者都有稳定的、无症状的和/或放射性脑转移。对于EGFR外显子20插入的患者，埃万妥单抗（amivantamab）(一种双特异性单克隆抗体)最近已获得许可，尽管缺乏颅内疗效的相关数据。值得注意的是，诺拉替你（neratinib）是一种HER2和EGFR双重抑制剂，可能对特定的EGFR突变患者有活性。

表7 EGFR突变非小细胞肺癌患者用奥西替尼治疗的前瞻性试验颅内反应和疗效持续时间。

ALK重排NSCLC患者也有多种颅内疾病控制的系统选择。可能除了第一代药物克唑替尼之外，ALK靶向药物如艾乐替尼、塞瑞替尼、布加替尼和洛拉替尼在前瞻性试验中通常显示出较高的颅内疾病控制率(表8)。在第二代ALK抑制剂如塞瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼进展后，洛拉替尼也可能有效。洛拉替尼独特的副作用包括高血脂、中枢神经系统影响(如情绪、认知和语言改变)、体重增加、水肿、周围神经病变和胃肠道影响，以及其在后期治疗中的潜在应用，已被证明在ALK重排患者中一线使用具有挑战性。

表8 ALK重排非小细胞肺癌患者经靶向药物治疗的前瞻性试验颅内反应和疗效持续时间。

是否在靶向NSCLC患者的治疗中增加放疗，仍然是一个活跃的争议领域。选择多中心回顾性和产生假设的数据可能支持联合模式治疗，但回顾性设计固有的偏见可能会影响这种分析。评估局部脑定向放疗在接受TKI治疗的靶向NSCLC患者中的作用的随机研究正在进行中(NCT03769103, NCT04634110)。然而，随着晚期NSCLC颅外疾病在全身治疗最大反应点的巩固放疗变得更加确定，为了限制获得性耐药的发展，除了简单地研究药物在延迟CNS放疗中的作用外，可能还需要正式探索CNS中的相同逻辑。

乳腺癌

可行的全身选择因乳腺癌亚型而异，HER2+患者颅内疾病控制的选择最多。颅外疾病的一线系统管理主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇或多西他赛(THP)。尽管THP具有良好的全身疗效，但即使使用大剂量曲妥珠单抗，THP的颅内穿透和疾病控制也受到保护。PATRICIA试验显示，在先前曲妥珠单抗和放疗进展的患者中，高剂量曲妥珠单抗(6 mg/kg)和帕妥珠单抗的颅内缓解率为11%，尽管在6个月时达到51%的临床获益。曲妥珠单抗药物偶联（emtansine ）(T-DM1)为颅内疾病控制提供了更大的潜力。在KAMILLA对晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的T-DM1研究中，这些患者之前接受了基于HER2的治疗和化疗，最佳的总体缓解(CNS和颅外疾病)为21%；在≧30天前最近接受CNS定向放疗的患者中观察到33%的CNS客观反应，在未接受过放疗（radiation-naïve）患者中观察到49%。在应答者中，T-DM1暴露的中位时间为9.5个月。拉帕替尼是一种小型的HER1/HER2双酪氨酸激酶抑制剂，当与卡培他滨联合用于新诊断的未接受放疗（radiation-naïve）患者时，研究中显示颅内反应率为66%。放疗后进展的患者的中枢神经系统反应率较低(~20%)。来那替尼（Neratinib）是一种不可逆的泛HER TKI，与卡培他滨联合使用时颅内缓解率为33-49%(基于先前的拉帕替尼与非拉帕替尼)，在放疗后进展很大的人群中。最近，基于图卡替尼(一种更选择性的HER2靶向TKI)的方案在HER2+乳腺癌和脑转移瘤患者的颅内疾病控制中显示出有更大的前景。HER2CLIMB研究将先前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的患者随机分配到图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗方案，与单独的卡培他滨和曲妥珠单抗方案进行比较，发现在可测量和活跃脑转移瘤患者中，图卡替尼的总体颅内缓解率为47%，中位缓解持续时间为6.8个月;仅接受卡培他滨和曲妥珠单抗的患者分别估计为20%和3.0个月。图卡替尼组的总体生存率、PFS和CNS PFS均显著改善。早期数据表明，新的抗体偶联药物曲妥珠单抗deruxtecan也存在对中枢神经系统的疗效。在DESTINY-Breast01研究中，在重度预处理患者(中位数= 6个既往方案)中，纳入24例已治疗/无症状脑转移患者，总有效率为58%，CNS有效率为41%。重要的是，中位缓解持续时间为18.1个月。一项正在进行的研究(Destiny – Breast – 12)将招募250名稳定或进展性HER2+乳腺癌脑转移瘤患者，以进一步确定曲妥珠单抗deruxtecan的颅内活性。

在有或没有脑转移瘤的患者中，HER2靶向药物的最佳排序仍然是一个积极研究的领域，基于HER2的双药物治疗的效用也是如此。在这方面，正在进行的临床试验正在测试针对HER2的全身药物的新组合(如图卡替尼+ T-DM1 [NCT03975647]， T-DM1 + 来那替尼neratinib [NCT01494662]，以及曲妥珠单抗deruxtecan +图卡替尼[NCT04539938])。

在三阴性乳腺癌(TNBC)和脑转移瘤患者中，颅内疾病控制的系统选择是有限的。很少有系统性药物的前瞻性试验。 戈沙妥珠单抗Sacituzumab govitecan是一种抗体-药物偶联物，由抗TROP -2抗体与伊立替康的活性代谢物SN-38连接组成，在TNBC患者(包括稳定脑转移瘤患者)的ASCENT研究中进行了评估。尽管有全身疗效，颅内缓解率和临床获益率分别为3%和9%，尽管这些结果的解释受到排除活动性脑转移瘤患者的限制。一项正在进行的SWOG试验正在评估戈沙妥珠单抗（sacituzumab）在活动性脑转移瘤患者中的CNS活性(NCT04647916)。在PD-L1阳性TNBC患者中，阿特珠单抗（atezolizumab）等免疫治疗药物通常与Nab-紫杉醇或卡铂/吉西他滨联合使用，可能对TNBC脑转移瘤具有潜在活性，但缺乏支持数据。激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者颅内治疗的选择也有限。虽然CDK 4/6抑制联合激素治疗是转移性疾病患者的一线治疗方法，但颅内反应是谨慎的；一项针对激素受体阳性乳腺癌继发脑转移瘤患者的阿贝西利（abemaciclib） II期研究发现，缓解率为5% (HER2阴性患者)和0% (HER2阳性患者)，尽管临床获益率为11-24%。在PIK3CA突变患者中，基于较小的患者系列，阿培利斯（alpelisib）可能具有颅内疗效；因此，对这一群体进行分子分析可能很重要。

在患有任何亚型乳腺癌、BRCA突变和脑转移瘤的患者中，支持PARP抑制剂潜在可行性的报道有限，但证明显著颅内疗效的前瞻性研究有限。卡铂/贝伐单抗可能在乳腺癌和脑转移瘤患者中有一定的效用，尽管美国监管机构尚未批准贝伐单抗用于转移性乳腺癌。在HER2阴性乳腺癌患者中，其他潜在的选择包括艾瑞布林（eribulin）,卡培他滨，蒽环类，和其他激素(如果激素受体阳性)和常规化疗药物，尽管支持数据和疗效仍然受到保护。因此，对于HER2阴性乳腺癌和脑转移患者，利用局部治疗控制颅内疾病仍然是一个重要的考虑因素。最终，在所有乳腺癌亚型中，特别是在三阴性或激素受体阳性/HER2阴性亚型中，开发更有前途的具有颅内疗效的系统性药物是一个关键的优先事项。

黑色素瘤

包括免疫治疗在内的系统治疗方法的进步，以及对于具有可操作突变(特别是BRAF)的患者，靶向治疗已经彻底改变了黑色素瘤伴脑转移患者的管理和预后，很大比例的患者通过免疫治疗方法实现了持久的疾病控制/治愈。黑色素瘤伴脑转移患者的最佳全身管理取决于许多因素，包括年龄、并存疾病、表现状态、颅内/颅外疾病负荷、疾病治疗前轨迹、既往治疗、类固醇需求以及基因(如BRAF、NRAS和KIT)中靶向突变的存在等因素。在携带BRAF突变的40 – 50%的黑色素瘤患者中，那些出现继发于大体积或快速进展的疾病的颅内或内脏肿瘤危机的患者可能受益于前期BRAF/MEK抑制剂(除了可能的局部治疗)，因为这些药物可能产生快速而深刻的初始反应。在一项针对BRAF V600突变型黑色素瘤患者的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）的前瞻性研究(COMBI-MB研究)中，颅内反应在44% – 59%之间，以亚群为基础；颅内疾病控制率高达75-88%。然而，中位颅内无进展生存期(PFS)范围为4.2至7.2个月，与无脑转移瘤患者的PFS相比(11.1个月)，几乎减少了一半。其他BRAF/MEK方案，包括恩考分尼（encorafenib） + 比美替尼（binimetinib）或维莫非尼（vemurafenib） + 考比替尼（cobimetinib），也可能是患者可行的选择，尽管缺乏该人群的前瞻性数据。值得注意的是，对于有黑色素瘤、脑转移瘤和NRAS突变的患者，有限的数据支持使用MEK抑制剂，如比美替尼，可获得有限的、有时更短的疗效BRAF/MEK抑制的毒性包括发热、腹泻、乏力、头痛、恶心、腹泻、关节痛、肌痛、肝酶升高、肌肉骨骼毒性和皮肤毒性，包括皮疹、心肌病和QTc延长。在具有可靶向BRAF突变的患者中，实现快速疾病控制的需求不那么迫切，鉴于对靶向治疗反应的可持续性/持久性的担忧，以及由于停止使用BRAF/MEK药物后疾病可能迅速进展，将BRAF/MEK治疗转化为免疫治疗的挑战，免疫治疗方法具有吸引力。

免疫治疗也代表了BRAF无突变患者的一线全身治疗。关于免疫治疗在黑色素瘤和颅内受累患者管理中的作用的早期数据来自一项涉及伊匹单抗的单臂2期试验，在无神经系统症状/类固醇需求的患者中，疾病控制分别达到24%和10%。然而，更令人印象深刻的是，12个月时存活的患者之后死亡的相对较少，这表明反应的持久性。随后涉及PD-1抑制作为单一疗法的试验也取得了有希望的结果，颅内有效率约为20%，明显低于颅外有效率35-40%。

目前，黑色素瘤和脑转移患者的首选免疫治疗方案是同时使用伊匹单抗和纳武单抗，然后使用维持纳武单抗。支持双药免疫治疗的数据来自两个具有里程碑意义的试验(表9):(1) CheckMate 204，一项单臂II期研究，将伊匹单抗/纳武单抗联合用于无症状(队列a)或存在症状/类固醇需求(队列B)的黑色素瘤和活跃/未照射脑转移瘤患者;(2)ABC研究，一项评估伊匹单抗/纳武单抗(队列a)与纳武单抗(队列B)相比，对无症状/未照射黑色素瘤继发脑转移患者进行的随机研究。与局部治疗后病情进展的患者、软脑膜疾病或用纳武单抗单药治疗的神经症状的单臂队列(队列C)一起。来自CheckMate 204或ABC研究的队列A组患者，颅内缓解/临床获益率约为50 – 60%，除颅内和颅外疗效显著相关外，还注意到令人鼓舞的缓解持续时间。因此，伊匹单抗和纳武单抗形成了黑色素瘤和无症状脑转移患者的管理骨干。不幸的是，双药免疫治疗对有症状或服用大剂量类固醇的患者颅内反应更有限；CheckMate 204研究发现此类患者的颅内缓解率仅为16.7%(队列B)，令人担忧的是，患者仅被允许接受每日最大剂量地塞米松(或同等剂量)4 mg，这表明对类固醇需求较大的患者的缓解率可能更低。值得注意的是，免疫疗法可能有显著的副作用风险。在CheckMate 204中，55%的患者经历了被认为与研究治疗有关的3 – 4级不良反应。双药免疫治疗的不良反应包括免疫相关肺炎、肝炎、结肠炎、肾炎、胰腺炎、关节炎、肌炎、皮肤病变、神经毒性、心脏炎症、血细胞计数下降、疲劳和输注反应。然而，值得注意的是，脑转移瘤患者的毒性特征与无脑转移瘤患者的相同，并且在该人群中没有观察到独特或新颖的副作用。

表9双药物免疫治疗在黑色素瘤和活动性脑转移瘤患者中的前瞻性试验

是否将局部脑定向治疗与双药免疫治疗相结合仍未解决。多模式治疗提供了免疫治疗、手术和放射治疗方法之间潜在的协同作用。例如，当同时进行免疫治疗时，放射治疗似乎更为有效，尽管支持证据仍主要是回顾性的。此外，神经外科治疗可以快速减压大体积或有症状的脑转移灶，潜在地降低患者对类固醇的依赖，促进有效的联合免疫治疗。因此，对于症状性或类固醇依赖的患者，局部脑定向治疗与双药免疫治疗的交叉似乎是合理的。对多模式治疗的关注主要集中在毒性方面，包括开颅术患者的软脑膜播散和接受立体定向脑部定向放疗患者的放射性坏死。因此，仍不清楚在无症状疾病患者中脑局部定向治疗的作用。一项针对黑色素瘤伴无症状脑转移瘤患者的伊匹单抗（ipilimumab） +纳武单抗（ nivolumab）联合或不联合脑定向立体定向放疗的随机研究正在进行中(NCT03340129)。黑色素瘤伴脑转移治疗的未来方向包括评估新型免疫治疗药物联合或不联合贝伐单抗或VEGF靶向TKIs，以及开发生物标志物以确定哪些患者最有可能对免疫治疗有反应。此外，在BRAF靶向突变患者中，BRAF靶向和免疫治疗方法的联合研究正在进行中(NCT04511013)；这种方法可以使患者受益于靶向治疗的典型快速反应，同时也提供了通过免疫治疗实现长期疾病控制的机会。此外，目前正在I期研究(NCT04543188, NCT03332589, NCT04190628)中对改善CNS穿透的BRAF/MEK抑制剂进行评估。

正在推进的临床试验

与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌等其他发病率相似的肿瘤相比，目前正在进行或已完成的与脑转移瘤相关前瞻性研究相对较少(图1)。此外，脑转移瘤试验往往难以执行、完成和解释，部分原因是患者群体的异质性、选择偏倚、先前治疗的影响、退出以及难以选择合适的主要终点。关于患者异质性，研究参与者通常在基础癌症类型(特别是局部治疗研究)、分子改变、基础疾病轨迹、颅内和颅外疾病负荷、既往治疗、可行的全身选择、预后和功能状态等方面存在差异。患者的异质性导致了现实应用中的效果修改和挑战。在脑转移瘤患者中进行新型全身疗法的试验时，经常排除有神经症状或大体积颅内疾病的患者，导致对反应和复发的估计可能只适用于稳定/治疗的脑转移瘤患者、无症状疾病和中等颅内疾病负荷的患者。例如，在CheckMate 204中，非类固醇依赖的无症状黑色素瘤继发脑转移患者对双药物免疫治疗的颅内反应率为54%；在由症状性或类固醇依赖患者组成的扩展队列中，相应的比率仅为22%。此外，考虑到放疗有持久控制颅内疾病的潜力，以及确定哪些颅内病变受到辐射或未受到辐射的复杂性，先前的治疗，特别是放疗，可能会混淆全身反应的解释。此外，考虑到历史上需要同时显示颅内和颅外疗效，获得美国食品和药物管理局(FDA)对新型全身疗法的批准最终可能具有挑战性。相反，在局部脑定向治疗研究中，患者退出可能是显著的，导致功效下降，难以获得研究评估，并可能危及确定与新干预相关的统计学显著获益的机会。关于主要终点的产生，系统性死亡的竞争风险和颅内进展可用的挽救选项可能会危及选择总体生存期作为主要终点的可行性，特别是对于局部治疗研究。无进展生存也可能效用有限；例如，在一些研究中，在有限数目的脑转移瘤患者中，使用WBRT代替立体定向治疗，即使立体定向治疗现在是首选的方法，WBRT的无进展生存期几乎总是较好。使用替代的基于生存的结果测量，如神经生存，可能很难应用和解释，部分原因是缺乏对该终点的验证/接受的定义。此外，局部反应和局部复发在免疫治疗相关假性进展的背景下可能难以描述，贝伐单抗/TKI介导的增强减弱，或与立体定向照射相关的坏死，每一种都可能影响这种描述。以生活质量或神经认知功能为中心的研究为描述与脑转移瘤患者相关的关键功能终点提供了希望;尽管考虑到许多患者无法治愈，且治疗的主要目标与维持/维持功能和生活质量有关，这些结果可能特别相关，但在受神经症状学、肿瘤疾病和/或治疗影响最大的患者中，获得此类评估可能特别具有挑战性，因为数据缺失导致偏见。因此，对于一些与脑转移瘤相关的研究，可能没有一个最佳的主要结果衡量标准。

表10 RANO-BM反应评估标准

目前正在努力改进与脑转移瘤有关的临床试验。神经肿瘤-脑转移反应评估(RANO-BM)工作组已经推进了颅内肿瘤反应的评估和研究相关终点的描述，包括接受免疫治疗和局部脑定向治疗的患者(表10)。 RANO-BM标准通过将大脑作为一个单独的隔间并考虑类固醇的使用和临床恶化而区别于RECIST ；除了在临床试验领域使用外，RANO-BM标准也适用于常规临床医疗。关于成像，已经公布了与脑肿瘤相关试验中患者成像方案标准化的共识指南。此外，美国食品和药物管理局最近发布了关于脑转移瘤患者临床试验资格的建议，强调了在可行的情况下将脑转移瘤患者纳入试验的重要性，根据中枢神经系统疾病的程度定义入组参数(已治疗/稳定vs活跃vs软脑膜疾病)，并提出了排除可能是合理的具体情况。此外，基于系统治疗的试验正在招募活动/未照射的脑转移瘤患者。最后，提出了监测和改善脑转移瘤患者医疗的质量措施。

多项正在进行或最近完成的前瞻性研究正在推动脑转移瘤相关研究的历史边界。例如，与脑转移瘤相关的试验越来越多地集中在选择的患者亚群上，通常与组织学甚至特定的分子改变有关。在这方面，NCT03994796是一项合作组研究，将具有特定突变(CDK, PI3K/mTOR, NTRK/ROS1)的患者分层，然后接受改变特异性的靶向药物。最近发表的一项随机试验表明，在HER2+乳腺癌患者中，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗与卡培他滨、曲妥珠单抗和安慰剂相比，图卡替尼组的总体生存期受益;这项研究纳入了患有活动性颅内疾病的患者，这与以往的许多研究不同在NCT03391362(一项针对SCLC的立体定向放疗的II期研究)中，正在通过法庭方法探索将神经死亡作为主要终点，神经死亡定义为在没有全身性疾病进展/危及生命的全身性症状的情况下，脑部明显的、进行性放射影像学进展伴相应的神经学症状;这项研究将确定神经死亡的一致定义是否可以在独立审稿人中重复应用。此外，所有特定患者临床病程的磁共振成像都进行了登记，以最大限度地减少与患者定位相关的误差，并对坏死与基于进展的描述产生更大的推断(补充图1)。尽管在脑转移瘤相关前瞻性试验的设计和实施方面已经取得了重大进展，但如上所述，仍然存在许多障碍。然而，越来越多的人认识到脑转移瘤对患者和系统层面的影响，重新激发了对这一需要的人群的医疗。患者异质性的最小化、合格标准的细化、主要终点生成的改善以及研究进行的进展有可能改变脑转移患者的管理。

总结

脑转移瘤在患者、提供者、研究人员和卫生保健系统中引起了越来越多的关注，近年来在管理方面取得了重大进展。然而，依然存在重大挑战。持续的努力有可能进一步改善这一日益相关的患者群体的结果。

 

本文转自脑医汇，原链接：https://www.brainmed.com/info/detail?id=34218&t=1673840410