在这项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的胶质瘤研究中，达拉非尼联合曲美替尼在高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者中均显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，有望成为BRAF V600E突变胶质瘤患者有效的治疗方法。

本文转自“阔然基因”公众号。

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，目前治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗以及靶向药物贝伐单抗等方式治疗，但整体治疗有效率有限[1-3]。BRAF V600E突变见于约5-15%的低级别胶质瘤和3%的高级别胶质瘤，突变会导致MAPK信号通路持续性激活，促进肿瘤的发生[4]。相关研究表明BRAF抑制剂达拉非尼对BRAF V600E突变的低级别胶质瘤和高级别胶质瘤具有一定的抗肿瘤活性[5-6]。同时研究发现，达拉非尼联合曲美替尼对携带BRAF V600E突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌以及未分化甲状腺癌均显示出良好的治疗效果[7-10]。

1. 研究目的

胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，整体治疗效果欠佳。本研究旨在评估达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAFV600E突变的低级别与高级别胶质瘤患者中的有效性与安全性[11]。

2. 研究方法

该多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究（NCT02034110），自2014年4月17日至2018年7月25日期间，共纳入来自13个国家的27个癌症中心的58例胶质瘤患者，其中45例为高级别胶质瘤（31例为胶质母细胞瘤），13例为低级别胶质瘤。入组患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，达拉非尼每次口服150mg，每日两次，曲美替尼每次口服2mg，每天一次，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。

主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

3. 研究结果

3.1 疗效分析

在高级别胶质瘤队列中，中位随访时间为 12.7个月（IQR 5.4-32.3），研究者评估的客观缓解率（ORR）为33%（15/45），其中3例完全缓解（CR），12例部分缓解（PR）；在低级别胶质瘤队列中，中位随访时间为32.2 个月（IQR 25.1-47.8），研究者评估的ORR为69%（9/13），其中1 例完全缓解（CR）、6 例部分缓解（PR）、2 例轻微缓解。

患者的客观缓解率

在高级别胶质瘤队列中，研究者评估的中位PFS为3.8个月（95% CI 1.8-9.2），中位OS为17.6个月（9.5–45.2），中位DOR为36.9个月（95% CI 7.4-44.2）。低级别胶质瘤队列的PFS、OS与DOR尚未获得。

高级别胶质瘤患者生存曲线

低级别胶质瘤患者生存曲线

进一步对胶质母细胞瘤（GBM）亚组进行疗效分析，研究者评估的ORR为32%（10/31），中位PFS为2.8个月（1.8-13.7），中位OS为13.7个月（8.4-25.6）。

亚组治疗效果

3.2 安全分析

不良反应方面，接受治疗的58例患者中，54例（93%）出现了不良反应，最常见的是疲劳（50%）、头痛（43%）、恶心（34%）。31例（53%）例患者发生3级或4级不良反应，最常见的是疲劳（9%）、头痛 （5%）和中性粒细胞减少（5%）。22 例（38%）患者因不良反应减少了用药剂量，24例（41%）患者中途间断，5例（9%）患者永久停止服药。

不良反应

4. 研究结论

在这项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的胶质瘤研究中，达拉非尼联合曲美替尼在高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者中均显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，有望成为BRAF V600E突变胶质瘤患者有效的治疗方法。

精准诊疗依赖精准检测，分子检测已成为胶质瘤诊疗中必不可少的重要环节，针对胶质瘤特异分子的靶向治疗是胶质瘤热点研究方向，阔然基因胶质瘤分型用药检测产品，全面涵盖BRAF V600E在内的多个文献报道与胶质瘤靶向治疗相关的基因，助力临床精准筛选靶向治疗有效人群，提高胶质瘤患者治疗获益。

参考文献

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[2]. Perry JR,Bélanger K, Mason WP, et al. Phase II trial ofcontinuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma: RESCUEstudy. J Clin Oncol 2010; 28: 2051-57.

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