新型肿瘤疫苗有可能改善LGG患者免疫状态，为防止LGG恶化提供了新思路和方向。


– 胶质瘤是最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤，其中弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤属于WHOⅡ级低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG），多见于30岁和40岁的年轻人。低级别胶质瘤有浸润性生长的特征，有可能恶变为侵袭性更强的高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG），届时，即使采用手术、放化疗等在内的多种治疗，大多数患者仍在诊断后1-2年内复发和死亡。此外，大多数LGG携带IDH突变。已知突变IDH产生的肿瘤代谢产物D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，2-HG）可促进胶质瘤形成，并在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中诱导免疫抑制作用，综上所述，LGG可以被认为是HGG的癌前状态。

– 针对预防LGG恶变的新型干预措施可能会改变患者的结局。免疫治疗（如疫苗）可能为这些患者提供安全有效的选择。因为低级别肿瘤生长速度较慢，这为多次免疫使机体达到较高水平的抗胶质瘤免疫留出了足够的时间。与HGG患者严重受损的免疫系统不同，LGG患者的免疫系统大多完好，能对疫苗表现出极好的免疫应答。此外，从对长期认知能力和生活质量的影响上来说，疫苗的毒性较低，优于化疗或放疗。

– 来自美国加州大学旧金山分校神经外科系Hirokazu Ogino团队，进行了一项初探性研究，以评价在LGG患者中接种GBM6-AD（同种异体胶质母细胞瘤干细胞系的裂解物）与poly-ICLC的安全性和免疫学效应。患者随机在术前接种疫苗（组1）或接种无疫苗的佐剂（组2），共同主要预后是评价疫苗安全性和对肿瘤的免疫应答。该RCT在ClinicalTrials.gov上登记号为 NCT02549833，最后研究结果在线发表于2021年12月《Journal of Clinical Investigation》。

– 研究者使用的疫苗由GBM6-AD和poly-ICLC组成。GBM6-AD分离自诊断为多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的患者，其细胞裂解物中表达几种胶质瘤相关免疫原性抗原。这些抗原在LGG中有一定水平表达，在HGG中表达更高，表明针对GBM6-AD的免疫应答可能靶向现有的LGG组织，并提供针保护性免疫。在GBM患者的初步研究中，负载GBM6-AD的自体树突状细胞为基础的疫苗耐受性良好，并与部分患者的免疫应答相关。多聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的多肌苷多胞酸（poly-lysine and carboxymethylcellulose，poly-ICLC）可增强疫苗诱导的效应T细胞向中枢神经系统肿瘤的转运能力，在啮齿类动物神经肿瘤模型中发挥治疗作用，早期研究显示了稳健的疫苗特异性应答和良好的耐受性。

– 研究结果发现，共入组17例合格患者，其中治疗组（组1）入组9例，对照组（组2）入组8例。该方案耐受性良好，无方案相关性毒性。接种新辅助疫苗能诱导外周血中1型细胞因子和趋化因子上调，活化的CD8+ T细胞增加。单细胞RNA/TCR测序检测：CD8+ T细胞克隆，这些细胞具有效应表型，并在新辅助疫苗接种后迁移到肿瘤微环境（TME）中。在新辅助接种疫苗后，肿瘤周边环境内具有效应记忆表型的组织驻留CD8+ T细胞增加。

– 根据上述发现，研究者总结到：目前的初步新辅助疫苗研究表明，GBM6-AD联合poly-ICLC用于治疗LGG患者，能有效诱导外周血中效应CD8+ T细胞应答，并使这类CD8+ T细胞迁移至肿瘤周边微环境中，为防止LGG恶性转化的免疫治疗提供了新思路和新方向。未来研究将进一步提高免疫细胞穿透血脑屏障的能力，以获得更好的临床结果。

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