作者： Tao

短短几十年时间，手机在全世界范围内得到迅速普及，成为日常生活中必不可少的设备。对于大多数人来说，手机几乎形影不离，晚上睡觉的时候手机也会放在枕边。

为了实现无线通信，手机需要发射射频波，由于手机在使用过程中靠近头部，它们发出的射频波可以春头几厘米厚的颅骨进入大脑，其中颞叶和顶叶暴露在射频波下最多。射频波会对生物组织产生热效应和非热效应，这导致一些人担心手机的电磁辐射可能会让人患脑肿瘤的风险增加。而国际癌症研究机构（IARC）也将射频波归类为“可能致癌”。

随着5G技术的推出和普及，进一步增加了人们对于手机增加脑肿瘤风险的担忧。但迄今为止，针对这一问题的研究基本都回顾性调查，在诊断出癌症后调查他们的手机使用情况，这意味着这些调查结果可能存在偏差。

2022年3月29日，英国牛津大学和国际癌症研究机构（IARC）的研究人员合作，在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI）发表了题为：Cellular Telephone Use and the Risk of Brain Tumors: Update of the UK Million Women Study 的研究论文。这项大规模研究显示，使用手机不会增加脑肿瘤的风险。

研究团队使用了一项至今仍在进行中的英国百万女性研究的数据（该研究招募了1935年-1950年间出生的所有英国女性的四分之一），在2001年，约有776000名参与者完成了关于她们使用手机情况的问卷调查，其中约一半参与者在2011年再次接受了调查。并与她们的英国国家医疗服务体系（NHS）记录链接，参与者平均进行了14年随访。

研究团队调查了手机使用与各种特定类型脑瘤风险的关系，包括胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤。还调查了手机使用是否与眼部肿瘤风险相关。

该研究的主要发现：

到2011年，大约75%的60-64岁女性使用手机，而在75-79岁的女性中，使用手机的比例略低于50%。

在14年的随访期间，3268人（占0.42%）患上了脑瘤。

从未使用过手机的人和使用手机的人发生脑肿瘤的风险没有显著差异，这包括大脑颞叶和顶叶区域的肿瘤，这是大脑暴露在手机射频波下最多的区域。

从未使用过手机的人和使用手机的人，患神经胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤或眼部肿瘤的风险也没有差异。

那些每天使用手机、每周通过手机说话至少20分钟和/或使用手机超过10年的人，发生任何这些类型肿瘤的风险没有增加。

大多数人右手使用手机，但使用手机的人出现右侧脑肿瘤和左侧脑肿瘤的风险相似。

这项大规模研究数据进一步表明，使用手机不会增加脑瘤风险。这项研究不包括儿童或青少年，但有其他研究调查了儿童和青少年群体中手机使用与脑肿瘤风险之间的关联，结果同样表明没有任何关联。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/jnci/djac042 

文章来源：生物世界公众号

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II期临床研究2-THE-TOP中的患者中位无进展生存期（PFS）为12.1个月，相比于历史配对EF-14研究中患者7.9个月明显提升。

2022年2月24日，《临床调查杂志》（JCI）刊登了一项临床前研究。Dr. Tran研究组报告了，TTFields介导的细胞破壁能够激活免疫系统，触发抗肿瘤细胞反应，有望与现有免疫疗法联合治疗具有有限系统毒性的实体肿瘤。这些临床前发现为2-THE-TOP研究提供了机制原理。

基于中位随访时间16.8个月后的初步结果，比较了正在开展的2-THE-TOP研究中26例患者与历史配对III期关键性临床研究EF-14中接受TTFields联合替莫唑胺的26例患者。2-THE-TOP研究中患者中位无进展生存期12.1个月，历史配对EF-14研究中患者的中位无进展生存期为7.9个月（风险比=0.46, p=0.033）。2-THE-TOP研究中患者中位总生存期25.2个月，历史配对EF-14研究中患者为15.9个月（风险比=0.38, p=0.020）。

在斯坦福大学的I期临床试验 探索了GD2-CAR T细胞治疗弥漫增生性桥脑胶质瘤  Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas(DIPG) 和脊髓内弥漫性中线胶质瘤 Spinal Diffuse Midline Glioma(DMG) 的效果，研究发表在2022-02的《Nature》权威杂志上。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04196413

美国斯坦福大学Michelle Monje、Crystal L. Mackall等研究人员合作发现，GD2-CAR T细胞可治疗H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤。相关论文于2022年2月7日在线发表于国际学术期刊《自然》。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04489-4

尽管在神经外科、化疗和放射治疗方面取得了进展，胶质母细胞瘤仍然是最耐药的中枢神经系统恶性肿瘤之一，肿瘤不可避免地会复发。大多数复发出现在切除腔内或附近，通常在接受最高剂量辐射的区域内。许多新疗法的重点是通过直接在肿瘤床内或在肿瘤床附近实施治疗来对抗这些局部复发。在这篇综述中，我们讨论了胶质母细胞瘤局部治疗的最新进展，重点是最近的临床前和临床试验。我们讨论的方法包括新的术中技术，针对手术残腔的各种治疗，直接向肿瘤内立体定向注射，以及对流增强输送和动脉内治疗的新进展。

核心要点：

– 胶质母细胞瘤几乎总是在放射治疗范围内的切除腔或其附近复发。
– 局部治疗提供了一个独特的机会，可以向胶质母细胞瘤细胞密度最高的地区提供高剂量的治疗药物，而全身不良反应有限。
– 在胶质母细胞瘤中，已经和正在进行许多采用不同形式的局部治疗的I期和II期试验，其中许多试验显示出提高无进展和总存活率的巨大潜力。
– 比较局部疗法和标准治疗的大型随机第三阶段试验因高昂的成本、劳动强度和患者招募方面的挑战而受阻。
– 临床医生、研究人员、公司和政府机构之间需要密切合作，以顺利地从实验室过渡到I期和II期试验，再到大规模随机对照试验。

文章来源：van Solinge, T.S., Nieland, L., Chiocca, E.A. et al. Advances in local therapy for glioblastoma — taking the fight to the tumour. Nat Rev Neurol (2022). https://doi.org/10.1038/s41582-022-00621-0

新型肿瘤疫苗有可能改善LGG患者免疫状态，为防止LGG恶化提供了新思路和方向。

– 胶质瘤是最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤，其中弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤属于WHOⅡ级低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG），多见于30岁和40岁的年轻人。低级别胶质瘤有浸润性生长的特征，有可能恶变为侵袭性更强的高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG），届时，即使采用手术、放化疗等在内的多种治疗，大多数患者仍在诊断后1-2年内复发和死亡。此外，大多数LGG携带IDH突变。已知突变IDH产生的肿瘤代谢产物D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，2-HG）可促进胶质瘤形成，并在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中诱导免疫抑制作用，综上所述，LGG可以被认为是HGG的癌前状态。

– 针对预防LGG恶变的新型干预措施可能会改变患者的结局。免疫治疗（如疫苗）可能为这些患者提供安全有效的选择。因为低级别肿瘤生长速度较慢，这为多次免疫使机体达到较高水平的抗胶质瘤免疫留出了足够的时间。与HGG患者严重受损的免疫系统不同，LGG患者的免疫系统大多完好，能对疫苗表现出极好的免疫应答。此外，从对长期认知能力和生活质量的影响上来说，疫苗的毒性较低，优于化疗或放疗。

– 来自美国加州大学旧金山分校神经外科系Hirokazu Ogino团队，进行了一项初探性研究，以评价在LGG患者中接种GBM6-AD（同种异体胶质母细胞瘤干细胞系的裂解物）与poly-ICLC的安全性和免疫学效应。患者随机在术前接种疫苗（组1）或接种无疫苗的佐剂（组2），共同主要预后是评价疫苗安全性和对肿瘤的免疫应答。该RCT在ClinicalTrials.gov上登记号为 NCT02549833，最后研究结果在线发表于2021年12月《Journal of Clinical Investigation》。

– 研究者使用的疫苗由GBM6-AD和poly-ICLC组成。GBM6-AD分离自诊断为多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的患者，其细胞裂解物中表达几种胶质瘤相关免疫原性抗原。这些抗原在LGG中有一定水平表达，在HGG中表达更高，表明针对GBM6-AD的免疫应答可能靶向现有的LGG组织，并提供针保护性免疫。在GBM患者的初步研究中，负载GBM6-AD的自体树突状细胞为基础的疫苗耐受性良好，并与部分患者的免疫应答相关。多聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的多肌苷多胞酸（poly-lysine and carboxymethylcellulose，poly-ICLC）可增强疫苗诱导的效应T细胞向中枢神经系统肿瘤的转运能力，在啮齿类动物神经肿瘤模型中发挥治疗作用，早期研究显示了稳健的疫苗特异性应答和良好的耐受性。

– 研究结果发现，共入组17例合格患者，其中治疗组（组1）入组9例，对照组（组2）入组8例。该方案耐受性良好，无方案相关性毒性。接种新辅助疫苗能诱导外周血中1型细胞因子和趋化因子上调，活化的CD8+ T细胞增加。单细胞RNA/TCR测序检测：CD8+ T细胞克隆，这些细胞具有效应表型，并在新辅助疫苗接种后迁移到肿瘤微环境（TME）中。在新辅助接种疫苗后，肿瘤周边环境内具有效应记忆表型的组织驻留CD8+ T细胞增加。

– 根据上述发现，研究者总结到：目前的初步新辅助疫苗研究表明，GBM6-AD联合poly-ICLC用于治疗LGG患者，能有效诱导外周血中效应CD8+ T细胞应答，并使这类CD8+ T细胞迁移至肿瘤周边微环境中，为防止LGG恶性转化的免疫治疗提供了新思路和新方向。未来研究将进一步提高免疫细胞穿透血脑屏障的能力，以获得更好的临床结果。

本文同步发布于神外资讯公众号。

在随访时间大于9个月的患者中，中位无进展生存期（PFS）至少为11.2个月，24%的患者达到部分至完全缓解

2021年11月15日，再鼎医药合作伙伴Novocure公司宣布了一项肿瘤电场治疗2期临床研究的最新数据。该研究旨在评估肿瘤电场治疗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗和替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者的安全性和有效性。

该2期研究入组了25例胶质母细胞瘤成人患者（中位年龄61岁），中位随访时间为14.7个月。8例（32%）分别仅进行了活检和部分切除。18例（72%）MGMT未甲基化，3例（12%）IDH突变。12例（48%）无进展，15例（60%）仍存活。在随访时间大于9个月的19例患者中，中位无进展生存期至少为11.2个月，而在历史对照EF-14研究中，患者接受肿瘤电场治疗和替莫唑胺辅助治疗的的中位无进展生存期为6.7个月。6例（24%）肿瘤可评估患者获得部分或完全缓解。在帕博利珠单抗治疗前对12例患者的193760个外周血单核细胞进行测序，并通过T1IFN轨迹在12例患者中的11例中检测到显著的肿瘤电场治疗后T细胞活化，与TCRαβ克隆扩增Simpson指数具有强相关性（Spearman系数r=-0.8，P=0.014）。该研究确定了基于T细胞的肿瘤电场治疗基因标记对TCRαβ克隆扩增的影响。最常见的不良事件为血栓形成（4例，16%）、癫痫发作（3例，12%）和代谢紊乱（2例，8%）。该数据将在2021年美国神经肿瘤学年会（SNO）上发布。

2-THE–TOP研究是为治疗新诊断GBM患者而设计的2期临床研究。这些患者之前接受了最大限度的肿瘤切除和标准放化疗。放化疗结束后，患者开始每月1个疗程的替莫唑胺辅助疗程，并几乎同一时间接受肿瘤电场治疗。在第2个治疗周期开始进行帕博利珠单抗的治疗，每3周给药一次，直至第一次疾病进展或出现不可接受的毒性，或治疗满2年。

近年来，肿瘤研究迅速发展，新型免疫疗法、精准靶向治疗的药物不断涌现，给肿瘤患者带来了前所未有的希望。临床试验在国外已经有了几十年的历史，在国内也处在蓬勃发展阶段，就在昨天，陈薇院士领衔的新冠病毒I期临床试验获得了积极的成果，超速全球。为了让更多脑肿瘤患者了解临床试验，认识临床试验，从临床试验中获益，神外咨询公众号特别撰写此文，详细阐述广大百姓对于临床试验的几大关心点。

• 为什么要参加临床试验？

临床试验是临床治疗患者的一种重要的治疗方式，让脑肿瘤患者从中获益。国际上最权威最广泛采用的癌症治疗指南（NCCN）中就明确提出：治疗选择之一就是参加临床试验。

临床试验的研究药物，多为结合了最新科技进展的治疗手段，就像近几年出现的PD-1/PD-L1抑制剂、CART治疗、新型靶向治疗药物等。这些新的治疗方式，不仅在国内已获批的适应症有限，而且价格昂贵，多数家庭无法承担。如果能够有机会加入临床试验，不仅能够免费使用新的治疗方式，而且还能接受专业专家团队指导随访。进入临床试验的研究药物，都是经过几年甚至十几年的反复试验和严格测试，才会应用到人体当中。目前广大胶质瘤患者熟知的替莫唑胺、贝伐单抗、肿瘤治疗电场(TTFields)等，均经过了长时间的临床试验，才最终获批上市。因此，参加临床试验，最大的好处就是：有可能获得最新治疗的机会，提前从未上市的新药物中获益。

• 临床试验是不是当小白鼠？会不会很危险？

提到试验，很多患者就难免想到“小白鼠”。但事实上，为了保证患者利益，在临床试验过程中，专业的医生团队会严格监测和评估患者的身体状况，这也是保障患者参加临床试验安全性的措施。患者要签署知情同意书，详细了解参加临床试验前需要了解的所有信息，包括临床试验的目的、研究药物可能带来的益处和风险、流程等。

目前大部分临床试验都不会直接使用无效的安慰剂作为对照，而是使用“标准疗法”（目前已有的最佳治疗方法）做对照。因此即便分到对照组，医生也不会放任患者病情任意发展而不顾。

临床试验是自愿参与的。在临床试验过程中，不论是由于出现了不良反应，或是自身的其他原因。只要是患者不再愿意继续进行临床试验，可随时退出。

• 临床试验真的能延长生存期吗？

结论是肯定的。

美国德州大学MD Anderson癌症中心是全世界顶级的肿瘤中心，他们报道的GBM患者中位生存时间是全世界最长的几个中心之一。2019年的《欧洲肿瘤学杂志》上发表了MD Anderson癌症中心自2007-2012年的研究数据，研究者报道：在这段时间就诊的755名胶质母细胞瘤患者中，共有511名患者(311名为初发GBM，200名为复发GBM)患者加入了临床研究。

研究者发现的结论是：

• 越早参加临床试验，生存期越长。新诊断GBM就参加临床试验的患者比没参加的患者和复发时才参加的患者，总体生存期OS和无进展生存期PFS更长，死亡风险降低19%，复发风险降低37%。
• 越年轻参加临床试验，生存期越长。年龄每增加1岁，复发风险增加2%，死亡风险增加3%。
• 多药联合的临床试验，生存期更长。与单用细胞毒性药物或靶向药物相比，多药联合治疗患者的OS和PFS都更长。
• 女性患者比男性患者生存期更长。男性GBM患者的复发风险比女性高23%，死亡率高35%。
• 受教育程度高的患者更愿意参加临床试验。受过大学教育的患者参加临床试验的可能性比其他人高出42%。这可能不仅反映了患者的健康素养，也反映了经济稳定性、保险状况、社会资源等。

四．有必要到国外去参加临床试验吗？

答案是否定的。

去国外参加临床试验，存在大量的不确定性。首先，可能无法满足入组条件，或者在试验过程中因为种种原因无法继续试验。

目前，中国已经成为国际新药的重要首发地，大量最新的科研成果可以在第一时间引入国内，例如最近在引入国内的GBM疫苗SurvaxM等，因此临床试验也得以与国外几乎同步开展。国内的多家大型三家医院均有针对胶质瘤的临床研究开展，其中还有与国外共同联合开展的多中心研究，因此，具备了完整的研究团队、研究设备和流程。

其次，大量国产自主知识产权的抗GBM药物不断涌现：如阿帕替尼，安罗替尼，伯瑞替尼等，也为广大GBM患者提供了更多的治疗选择。

因此，在国内参加临床试验，无论是从便利性、经济性、安全性等各方面考虑，均不比前往国外差。

五． 如何在国内参加临床试验？

1. 通过开展试验的医院网站进行检索，或者到医生的门诊进行咨询，但是这样耗时耗力，患者及家属常常无法获得第一手信息。
2. 关注神外咨询公众号，神外咨询是专注服务神经系统疾病患者的平台，汇集了国内多家正在开展的临床试验。患者提交详细资料后，经过智能化的筛选与分析，可自动为患者匹配合适的临床试验，使患者的参与度更强，早日找到适合自己的临床试验。

最后小结一下，参加临床试验的好处有哪些？风险又有哪些？

好处

1.有望获得免费提供试验药物甚至检查，大大减轻患者的经济负担。

2.有可能获得最新治疗的机会，提前从未上市的新药物中获益。有些药物尚未在国内上市，但已在国外上市并应用，疗效和安全性已获临床验证，其安全性和有效性更有保障。患者只有通过国内的临床试验，才有机会提前使用。有些新药尚未在国外上市，全球同步进行临床试验，这种情况有可能接受全球最新的治疗方案。

3.开展临床试验的一般都是该领域的权威专家和大型医院，患者可以在治疗过程中得到更专业的指导，进行规范的治疗和随访。

风险

1.试验期间可能会出现一些副作用，药物的副作用是客观存在的，即使是已经上市的药物仍然会发生副作用，但在医生的指导下，可以将发生副作用的机率降到最小，即便发生，也能得到及时处理，是在可控范围内的。

2. 可能被分到对照组。这种情况虽然不能获得最新的治疗方案，但对照组的方案一般是目前最广为接受的标准治疗方案，不会延误患者的治疗。